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Introducción
La tuberculosis (TB) es una de las principales causas de muerte infecciosa en el mundo: 1,6 millones de personas murieron por esta enfermedad en 2017. En ese mismo año, 6,4 millones de nuevos casos fueron notificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo que representa el 64% de los 10 millones de casos incidentes estimados (rango 9,0-11,0 millones)1.
La mayoría de los casos ocurrieron en Asia y África y una menor proporción ocurrió en las Américas. La OMS estimó, en 2016, 273.574 nuevos casos en América (3% de casos de TB en el mundo)2. La incidencia de la región fue de 29 casos cada 100.000 habitantes (cp 105), con variabilidad de acuerdo al país: 3,6 casos por 100.000 habitantes en Estados Unidos y 206 casos por 100.000 habitantes en Haití3.
En Uruguay existe un aumento de la incidencia en la población general en los últimos años (20 cp105 en 1995 a 28 cp105 en 2018)4.
El tratamiento de la TB en nuestro país se otorga a todos los pacientes sin costo alguno desde la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP). El programa de CHLA-EP registra, como medida de salud pública, todos los casos de TB en el país y ha aplicado desde el año 1980 el tratamiento bajo observación directa como estrategia para mejorar los resultados y reducir la incidencia de la enfermedad. Asimismo, la comisión registra formas de presentación de la enfermedad y evolución clínica.
La incidencia de TB activa en pacientes con enfermedad renal en diálisis es de 6,9 a 52,5 veces más alta que en la población general; este riesgo fue reportado por primera vez en 19745-7. Dicho riesgo se ha atribuido al estado de inmunodeficiencia adquirida que determina la ERC8.
La sustitución de la función renal con diálisis crónica se ha expandido en nuestro país desde la creación del Fondo Nacional de Recursos (FNR), en 1980. Esta organización provee cobertura financiera a los procedimientos de diálisis de toda la población del territorio nacional.
El Registro Uruguayo de Diálisis (RUD) evalúa la calidad de los cuidados, controla los procesos y evoluciones de los pacientes con terapia de reemplazo renal diálisis (TRR). El FNR y el RUD registran todos los pacientes que reciben diálisis, así como sus características clínicas, nefropatía, factores de riesgo, analítica y evolución.
El objetivo de este estudio es estimar el riesgo de TB en pacientes en TRR y analizar la variación de la incidencia, su presentación clínica y pronóstico.
Método
Se realizó un estudio retrospectivo desde 1995 a 2013. Los datos demográficos fueron obtenidos del RUD: nefropatía, tiempo en diálisis y causa de muerte. El diagnóstico de TB, presentación clínica, resultado de prueba de tuberculina (PPD) y evolución de la enfermedad fueron obtenidos del registro de la CHLA-EP. La información sin identificación fue proporcionada a los investigadores para el análisis.
Definiciones
Caso definitivo de TB: paciente con Mycobacterium tuberculosis complex identificado por cultivo o nuevos métodos de biología molecular.
Caso de TB: es un caso definitivo de TB o un caso de TB diagnosticado por neumólogo en el que se decide realizar tratamiento completo antituberculoso.
Normas éticas: este trabajo ha sido realizado de acuerdo con las normas éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 en la versión revisada de 1983 y en 2003, y ha sido aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas.
Estadística: las variables cualitativas se describieron como frecuencias absolutas y porcentajes. Se calculó la tasa de incidencia y la razón de tasas de incidencia estandarizada (RTIE), utilizando las tasas nacionales como estándar. Se calcularon intervalos de confianza (IC) para la RTIE. Se utilizó el paquete estadístico SPSS 19 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 19.0. Armonk, NY: IBM Corp.).
Resultados
Incremento en la incidencia de tuberculosis
Durante los 18 años del período de seguimiento, 10.516 pacientes recibieron tratamiento de diálisis crónica en Uruguay, y 13.083 casos de TB fueron diagnosticados en el país. El 1,4% (n= 119) de todos los casos de TB registradas en ese período corresponderon a pacientes en TRR. Setenta casos fueron hombres (58,8%).
La tasa de incidencia de TB en la población general en ese período fue de 21 cada cp105 (IC95%, 17-25), mientras que el de la población en TRR fue de 212 cp105.
El riesgo de TB fue ocho veces mayor en TRR cuando se comparó con la población general (SIR: 8 IC95%, 6,5-9,3) (figura 1). En el año 2007 se registró la menor incidencia de TB en TRR con 70 cp105; desde ese momento se asiste a un incremento gradual de ésta llegando a valores de 441 y 333 cp105 en 2012 y 2013, respectivamente, como se muestra en la (figura 1).
Figura 1: Incidencia de tuberculosis en la población general y pacientes en diálisis en el período 1995-2013. TB-PG: incidencia de tuberculosis en la población general; TB-TRR: tuberculosis en pacientes en terapia de reemplazo renal (diálisis).
Mientras en 2010 la incidencia de TB en la población en TRR fue 9,6 veces mayor que la población general, esta relación aumentó a 19,7 veces en 2012 y 13,7 veces en 2013.
Diagnóstico de tuberculosis y presentación clínica
De los 119 casos de TB en TRR, 68 (57,1%) fueron casos definitivos. En éstos, la confirmación fue la observación directa del bacilo de Koch en 33 casos (48,5%), cultivo en 26 casos (38,2%) y otros métodos en los ocho casos restantes. El PPD fue realizado en 75 casos, siendo positivo (>5 mm) en 43 (57,3%), negativo (<5, >0 mm) en 3 (4%), y anérgico (=0 mm) en 29 (38,7%) pacientes.
En cuanto a la forma de presentación y el órgano afectado, 56 casos (48,4%) fueron TB pulmonares, 51 (44%) fueron extrapulmonares (incluyendo pleura), y existieron nueve casos que presentaron asociación de afección pulmonar y extrapulmonar (tabla 1).
Incremento del riesgo de tuberculosis y tiempo en TRR
El tiempo medio de TRR al momento del diagnóstico de TB fue de cuatro años (0 a 20) (tabla 1). En 45 de los 119 pacientes (37,8%) el diagnóstico de TB fue realizado durante los dos primeros años de TRR; sin embargo, la incidencia se vio incrementada luego de los nueve años de TRR, como se observa en la (figura 2). El tratamiento fue completo y exitoso en 67,2% (n=80) de los casos; a pesar de esto, el 23,5% (28/119) falleció durante el tratamiento antituberculoso o un año luego de concluido. La letalidad relacionada a infección TB activa fue de 10,3% en 2012, siendo esta cifra duplicada en la población en TRR (23,5%).
Figura 2: Incidencia de tuberculosis y su variación según el tiempo en diálisis. Tiempo TRR: tiempo en años de ingreso a diálisis.
En cuanto a la modalidad de TRR, y habiendo sido consideradas hemodiálisis y diálisis peritoneal, no existieron diferencias significativas en las variables analizadas de ambos grupos: riesgo, forma presentación y evolución.
Discusión
Los pacientes en diálisis tienen ocho veces más riesgo de presentar TB activa que la población general, siendo el principal hallazgo de este trabajo. El valor de estos resultados está potenciado por ser datos que provienen del país latinoamericano con mayor cobertura en TRR de la región y por la elevada confiabilidad de los registros (RUD-CHLA-EP).
En nuestro conocimiento no existe una publicación similar a esta proveniente de registros latinoamericanos. En este estudio, 10.516 pacientes recibieron TRR en 18 años y 119 fueron diagnosticados de TB.
Múltiples estudios han mostrado que el riesgo de TB es mayor en pacientes con ERC o en TRR que la población general6,9. La inmunodeficiencia asociada a la ERC hace más susceptibles a los pacientes de la reactivación o de una nueva infección de TB8. A pesar de conocer este riesgo, a menudo el diagnóstico es retardado, dado que la presentación clínica es errática y poco específica9.
Nuestros resultados son similares a los publicados por otros grupos, tal como lo muestran estudios de cohortes en pacientes en diálisis en los cuales el riesgo relativo de TB fue de 6,9 a 11,310-13.
Dobbler y colaboradores mostraron en un estudio australiano que la incidencia de TB variaba de acuerdo al país de procedencia, lo que sugiere que este aspecto es un factor de riesgo para padecer la enfermedad14. Como nuestra cohorte es en su mayoría de personas de nacionalidad uruguaya, no pudimos analizar este aspecto. Los diversos estudios publicados provienen de países con incidencias de TB muy diversas, lo que claramente modifica el riesgo de exposición a ésta y hace más difícil la comparación de resultados.
La incidencia de TB se ha incrementado en los últimos años en Uruguay, reportándose 28 casos nuevos cada 100.000 personas/año en 2018, siendo esta la mayor tasa de incidencia de las últimas dos décadas4. Este estudio muestra cómo la incidencia de TB aumenta con el tiempo en TRR, a pesar de lo cual la mayoría de los casos ocurren en los primeros dos años de ingreso a TRR. Este hallazgo podría ser explicado por el mayor número de pacientes iniciando diálisis, con elevada mortalidad en los años subsiguientes. Una baja proporción de pacientes están vivos más allá de los cinco años de TRR, teniendo un elevado riesgo de TB. La curva de incidencia se incrementa claramente en el año 2012, siendo esto un reflejo de la situación nacional, ya que de la misma manera se comporta la población sin enfermedad renal extrema.
A pesar de que los métodos diagnósticos han avanzado en los años más recientes, el 42,9% de los pacientes en este análisis fueron tratados sin confirmación. El hallazgo de PPD anérgico en cerca del 40% de la población posiblemente se vincule al estado de inmunodepresión adquirida de esta población, bajando así el rendimiento de este estudio. Dada esta condición de “anérgicos” resulta fundamental contar con técnicas más avanzadas y no dependientes del estado inmunitario. Quizá la incorporación de nuevas técnicas, como el GenXpert MTB/RIF, PCR (disponible en nuestro país luego de este estudio), pueda incrementar los casos confirmados.
La población en diálisis tiene características particulares en cuanto a la presentación clínica y evolución de la enfermedad15. La proporción de TB extrapulmonar fue mayor que en la población general. El tratamiento fue completo en un elevado número de pacientes, probablemente por la monitorización estrecha del equipo de salud con contacto trisemanal en sus centros de diálisis. A pesar de esto, la letalidad fue mayor que la de la población general (23,5% vs 10,3%). La Organización Panamericana de la Salud comunica una reducción de la mortalidad asociada a TB de 63% entre 1990 y 2013, a pesar de lo cual la incidencia sigue aumentando y la mortalidad permanece siendo significativa3.
Por todo lo anterior, consideramos que debe alertarse a los clínicos que asisten a pacientes con ERC en TRR sobre la elevada probabilidad de TB ante síntomas poco específicos y a localizaciones extrapulmonares. Este hecho refuerza la necesidad de la búsqueda de infección tuberculosa latente (ITL) en esta población, aunque más estudios serán necesarios para investigar costo/efectividad de búsqueda de ITL, así como la implementación de planes de profilaxis antituberculosa en esta población particular.
