Introducción

La depresión mayor es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial. Se estima que 350 millones de personas en el mundo la padecen, según datos registrados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2012¹. En Estados Unidos afecta a más de 14,8 millones de personas y es la principal causa de discapacidad en adolescentes y adultos jóvenes. La media de edad en la que se registra esta patología son los 32 años y es más prevalente en mujeres². En Uruguay se encontró un aumento de su prevalencia de 11% en 1998 a 15% en 2008³.

La base biológica de la depresión se ha explicado tradicionalmente por un déficit cuantitativo en las monoaminas biológicas (serotonina, noradrenalina, dopamina), por este motivo los medicamentos antidepresivos se han clasificado según su mecanismo para mejorar la transmisión monoaminérgica⁴. Los primeros fármacos relativamente específicos como tratamiento antidepresivo fueron los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), los cuales inicialmente se sintetizaron como medicamentos antituberculosos, pero que finalmente demostraron mejorar sustancialmente el estado de ánimo de estos pacientes. Posteriormente se introdujeron los antidepresivos tricíclicos (ADT), que constituyeron el pilar principal del tratamiento para la depresión hasta la aparición en el mercado en los años 90 de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La principal diferencia entre ambos grupos es su perfil de riesgo⁵. Actualmente se encuentran disponibles en el mercado también los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, denomi nados antidepresivos de acción “dual”⁴.

Las indicaciones principales de los antidepresivos son el tratamiento de los trastornos depresivos y los trastornos de ansiedad, sin embargo algunos también están autorizados para el tratamiento del dolor crónico neuropático o la deshabituación del hábito tabáquico^5-11.

En relación directa al creciente aumento de la prevalencia de esta patología, y con la síntesis de nuevos antidepresivos que se postulan como más seguros, es que se ha registrado en los últimos tiempos un aumento en el consumo de estos medicamentos a nivel mundial. Por ejemplo, en España, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó un aumento de 200% en el consumo desde el año 2000 al 2013¹²; en Inglaterra se ha constatado un aumento de 165% en la prescripción de antidepresivos entre 1998 y 2012¹³. A nivel regional, en Chile se registró un aumento del consumo de antidepresivos de 470% desde 1992 a 2004¹⁴.

Datos preliminares provenientes de la Sexta Encuesta Nacional en Hogares sobre Consumo de Drogas de Uruguay, publicados en mayo de 2015, mostraron que 10,6% de la población encuestada consumió en alguna oportunidad algún antidepresivo en su vida¹⁵, en comparación con 6,6% registrado en la encuesta previa publicada en el año 2012¹⁶.

La importancia de la exposición de este grupo terapéutico en la sociedad se puede ver reflejada, entre otros aspectos, en la frecuencia en que los antidepresivos se encuentran implicados en intoxicaciones. En las series internacionales y regionales consultadas la incidencia de intoxicaciones por este grupo terapéutico se encuentra entre 3% y 17%, según el país y el área asistencial donde se realiza el análisis^17-20.

La intoxicación aguda por antidepresivos puede causar toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) y a nivel cardíaco, siendo esta última responsable de la mortalidad como resultado de la sobredosis, sobre todo con los antidepresivos más antiguos²¹. La clínica de intoxicación aguda por ISRS es una extensión directa de su actividad farmacológica, produciendo un exceso de estimulación serotoninérgica prominente y no selectiva. Los antidepresivos atípicos o duales son antidepresivos más nuevos, la mayoría derivados de ISRS con un efecto farmacológico adicional seleccionado para disminuir efectos adversos de los antidepresivos tradicionales, pero en sobredosis algunos de ellos también causan convul siones y toxicidad cardíaca²².

En un trabajo previo publicado por los autores en 2015, en el que se describen las intoxicaciones por benzodiazepinas, se discute que el aumento a la exposición de estos fármacos no solo es significativa del punto de vista cuantitativo (por el aumento de su consumo), sino también por sus determinantes y los potenciales riesgos que éste implica (por uso irracional y falta de percepción de riesgo, por ejemplo)²³.

Basados en el aumento del consumo de antidepresivos a nivel internacional antes descrito y la falta de información en nuestro medio sobre intoxicaciones, se plantea la realización de este trabajo con el objetivo de describir el perfil epidemiológico de las intoxicaciones por antidepresivos recibidas en el Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT), centro de referencia nacional en intoxicaciones, entre los años 2010 y 2012.

Metodología

Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el cual se identificaron, cuantificaron y analizaron todas las consultas de intoxicaciones que involucraron un agente antidepresivo, registradas en el CIAT entre los años 2010 y 2012. Los registros se obtuvieron de la base de datos del sistema INTOX (Data Management System) que permite ingresar la historia clínica generada en las consultas al médico de guardia del CIAT. La base de datos INTOX fue manejada por uno de los autores integrante del CIAT.

A los fines del presente trabajo se considera “consulta toxicológica” a toda consulta recibida por los médicos del CIAT en forma telefónica o por interconsulta dentro del Hospital de Clínicas en Montevideo (hospital donde se ubica geográficamente el CIAT), “agente tóxico” a cualquier sustancia que el médico del CIAT registra como asociada a la intoxicación, y “exposición” al contacto o ingesta de un agente tóxico independientemente de la circunstancia de la misma.

Se analizaron las siguientes variables:

Se realizó un subanálisis de los eventos severos según sexo, grupo etario, agente antidepresivo implicado y circunstancia de la intoxicación.

Para la descripción de las variables cuantitativas se presentan los datos como media o rango, y para las variables cualitativas se presentan los datos en su frecuencia absoluta y porcentaje para cada nivel de la variable en estudio.

Los datos fueron recogidos de forma digital por un autor integrante del CIAT, anonimizados, y su procesamiento posterior para el análisis de las variables propuestas se realizó en Excel, a cargo de todos los autores.

Este protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital de Clínicas.

Resultados

Se recibieron 32.565 consultas toxicológicas en el período analizado: los antidepresivos fueron implicados como agente tóxico causal en 2.523 (7,7%). En 169 de estas consultas (6,6%) se vieron implicados más de un medicamento antidepresivo, habiendo diez casos en los que se identificaron tres y en un caso cuatro.

La mayoría de las intoxicaciones ocurrieron en pacientes de sexo femenino (75,4%) y adultos (79,3%). Se destaca el reporte de casos en menores de 5 años (4,4%) (tabla 1).

Tabla 1: Distribución según sexo y rango etario. 

El antidepresivo más frecuentemente implicado en los eventos de intoxicación fue sertralina (38%), seguido de venlafaxina (12,8%) y fluoxetina (12,5%). La distribución completa por tipo de antidepresivo implicado se detalla en la (tabla 2).

Tabla 2: Distribución por tipo de antidepresivo implicado. 

Con respecto a la circunstancia de las intoxicaciones, un total de 2.279 casos fueron de causa intencional (90%), de las cuales 2.249 (89,1%) fueron catalogados como suicidio (tabla 3).

Tabla 3: Circunstancia de intoxicación. 

Del total de las consultas que implicaron un medicamento antidepresivo fueron catalogadas como intoxicaciones severas 54 (2,1%). De ellas, la mayoría corresponde a pacientes de sexo femenino (n=37, 68,5%) y fueron intencionales o con fines de autoeliminación (n=51, 98,1%). Uno de los casos fue catalogado como maltrato químico, ocurriendo en un escolar de 7 años y en dos se desconoce la causa. Todos los casos severos registrados correspondieron a intoxicaciones mixtas, es decir asociaciones con otros medicamentos o con bebidas alcohólicas (tabla 4). Los antidepresivos más implicados en los casos severos fueron los ISRS (77%), seguidos de ADT (29%). Un caso severo evolucionó a la muerte; se trataba de un hombre de 48 años, con depresión de conciencia leve. La causa de la ingesta fue intento de autoeliminación. Los fármacos implicados en este caso fueron: amitriptilina (750 mg), paracetamol (15 g), alopurinol (4,5 g), ácido valproico (2,5 g) y hierro elemental (5 mg) de un medicamento a base de sulfato ferroso. Falleció en menos de 24 horas como consecuencia de un shock hemodinámico por hemo rragia digestiva aguda.

Tabla 4: Otros agentes tóxicos implicados en casos severos. 

Discusión

Los antidepresivos fueron catalogados como agentes causales de intoxicaciones en 7,7% del total de los casos reportados y registrados en la base de datos de intoxicaciones del CIAT a nivel nacional durante el período analizado. Este porcentaje equivale a dos intoxicaciones por antidepresivos por día. Comparativamente se encuentra entre los valores hallados a nivel internacional. En el reporte anual de 2012 de la American Association of Poison Control Centers (AAPCC) se evidenció que 3,75% del total de las llamadas por intoxicaciones involucró a un medicamento antidepresivo. Esta cifra coincide con la reportada por el Centro Toxicológico de referencia de Rosario, Argentina, que publicó una frecuencia promedio de 3% de participación de antidepresivos como agentes tóxicos implicados en el período 2000-2009. En España, en un estudio realizado en el centro universitario de toxicología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid se registró 16% de intoxicaciones medicamentosas que implicaban al menos un antidepresivo. Datos obtenidos de un estudio realizado en Santiago de Cuba, donde se describieron las intoxicaciones por psicofármacos en un servicio de emergencia, se registró una frecuencia de 17,4% de antidepresivos impli cados^17-20.

En el estudio previo realizado por los autores, las benzodiazepinas fueron catalogadas como agente causal en 28,8% de los casos, por lo que, comparativamente, los antidepresivos tuvieron en este estudio un papel menos relevante en la generación de intoxicaciones. La percepción de los autores en relación al lugar que ocupaban las benzodiazepinas en las intoxicaciones fue que podría estar determinado por una naturalización de su uso y fácil acceso, independientemente de si era el usuario final o no de dicho medicamento²³.

No obstante, para profundizar el análisis de este aspecto sería necesario conocer el modo en el que accedieron a estos medicamentos los individuos implicados. El estudio recoge la circunstancia de la intoxicación, pero no el cómo llegó ese medicamento a manos del intoxicado (esencialmente si había mediado una indicación médica y por qué motivo). El único dato que aporta la circunstancia de intoxicación es el porcentaje de automedicados. En el estudio de intoxicaciones con benzodiazepinas hubo 35 automedicados en un total de 6.186 casos (0,56%) y en este estudio hubo 4/2.523 (0,16%), lo que implica un mayor número de automedicados con benzo diazepinas que con antidepresivos (p=0,01).

La mayoría de los casos de intoxicaciones por antidepresivos que implicaron antidepresivos como agente causal corresponden a personas adultas de sexo femenino, con intención de autoeliminación, lo que coincide con otros reportes a nivel internacional^17-20.

Un dato de suma importancia es que se identificaron 520 casos en menores de 18 años, de los cuales 112 (21,5%) fueron en menores de 6 años. De todos los antidepresivos consultados, solo sertralina, fluoxetina y fluvoxamina se encuentran aprobados para su uso en pediatría, según las fichas técnicas disponibles en la AEMPS. En ningún caso se encuentra aprobado el uso de antidepresivos en menores de 6 años. Esto hace suponer dos posibles explicaciones: indicación fuera de prospecto o acceso intra o peridomiciliario de estos medicamentos. El uso fuera de prospecto, posible y algunas veces necesario, implica, no obstante, menor respaldo científico de sus potenciales beneficios y mayor probabilidad de efectos adversos y errores de medicación y menor percepción de estos riesgos²⁶. La exposición domiciliaria podría ser accidental o intencional, destacándose que en este estudio se identificó un caso intencional, por maltrato químico en un niño de 7 años que además fue catalogado como severo. Con respecto al anterior trabajo de los autores sobre la exposición a benzodiazepinas en niños, en este estudio fue menor, lo que acompaña la hipótesis de la menor utilización de antidepresivos a nivel general mencionada anterior mente.

Los antidepresivos identificados con mayor frecuencia fueron los ISRS, lo que coincide con el perfil de uso actual de antidepresivos y las recomendaciones actuales de tratamiento de la depresión²⁷. Además, los ISRS han ampliado su uso a otras patologías como trastornos de alimentación, algunas disfunciones sexuales, tratamiento de los sofocos en la menopausia, síndrome premenstrual, correspondiendo algunos de ellos a indicaciones no autorizadas en ficha técnica, pero que hacen al aumento progresivo en el consumo de esos medicamentos que se ve reflejado también en la incidencia de intoxicaciones^28-30.

En cuanto a la severidad, el perfil hallado en el trabajo muestra que son intoxicaciones poco severas y los casos graves estuvieron asociados a la concomitancia de exposición a otras sustancias. Este hecho refleja el perfil de seguridad diferente de los antidepresivos más utilizados, es decir los ISRS (llamados de segunda generación), con respecto a los de primera generación, los cuales se asocian a rangos terapéuticos más estrechos, y efectos adversos cardiovasculares y neurológicos más riesgosos³¹.

Entre las limitantes más importantes de la investigación se destaca la imposibilidad, a la fecha de la publicación de este trabajo, de poder evaluar más años en la base de datos INTOX, ni realizar un análisis de la evolución de los casos ingresados al sistema. Este fue el motivo por el cual los casos severos se analizaron en forma manual.

Más allá de las limitaciones mencionadas, este tipo de información es útil para contribuir a la caracterización de uso de este grupo terapéutico en nuestro medio y a complementar la evidencia disponible de los riesgos de uso en la práctica clínica habitual.

Conclusiones

Este trabajo muestra el perfil de intoxicaciones por antidepresivos en Uruguay entre 2010 y 2012. Como elemento de mayor riesgo se destaca la exposición a estos medicamentos en menores de 18 años y sería necesario profundizar la evaluación de las circunstancias, acceso y uso en este grupo etario. No obstante, la mayoría de los casos fueron no severos y ocurrieron en mujeres adultas con fines de autoeliminación. Los ISRS en combinación con otros agentes tóxicos fueron los más utilizados. Este perfil es similar al reportado en series internacionales y apoya el ya conocido riesgo de los anti depresivos de segunda generación.