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Introducción
La vitamina D (Vit D) es una verdadera hormona que se genera porque el 7-dehidrocolesterol cutáneo absorbe la radiación solar ultravioleta B (UVB) y se convierte en una prehormona (pre Vit D3 o precolecalciferol), que, a su vez, se isomeriza en Vit D3. Esta, llegada al espacio extracelular, se une a la proteína transportadora de Vit D y se hidroxila en el hígado en 25-(OH)-Vit D (calcidiol) y llega al riñón donde se hidroxila finalmente dos veces: a) a 1,25 (OH)2 Vit D (su forma biológicamente activa, calcitriol), y b) para iniciar su catabolismo a ácido calcitroico, inactivo y soluble que se elimina por la bilis. Junto a la PTH son los reguladores más importantes de metabolismo fosfo-cálcico y de la salud ósea. Entre ellas existe una relación de feedback conocida, aunque intervienen otros factores, algunos todavía no identificados. La PTH estimula la síntesis de Vit D en el riñón y la Vit D actúa inhibiendo la secreción de PTH. Su función más importante es regular la calcemia iónica, manteniéndola en rangos muy acotados, actuando sobre el intestino, el riñón y el hueso, al tiempo que promueve la excreción de fosfato por la orina. Por su lado, la Vit D estimula la homeostasis fosfo-cálcica, promoviendo la adecuada mineralización para la formación del hueso normal. Ambas hormonas se entrelazan en otros complejos feedbacks con las recientemente descubiertas FGF23 (fibroblast growth factor 23) y klotho (hormonas predominantemente vinculadas al metabolismo del fosfato), contribuyendo a entender mejor los diferentes circuitos de diálogo entre la paratiroides, el intestino, el osteoblasto y el riñón, para mantener la homeostasis mineral sistémica, el metabolismo energético y la salud ósea, aun cuando no se tenga todavía una comprensión completa del funcionamiento integrado de estas redes hormonales1-3.
Otros tejidos corporales que no participan en el equilibrio fosfocálcico pueden producir localmente 1,25 (OH)2 Vit D (colon, próstata, mama, etcétera), lo que permite pensar que a través de la regulación de numerosos genes ayudaría a controlar el crecimiento y la diferenciación celular, disminuyendo el riesgo de su transformación maligna. Disminuiría la producción de renina por el riñón y habría una función inmunomoduladora sobre los monocitos y los linfocitos T y B activados.
Por ello, además del papel fundamental en el metabolismo mineral, se sugiere su posible participación en enfermedades extraesqueléticas crónicas, en la reducción de la inflamación, de supresión sobre tumores (sobre todo cáncer colorrectal, menos evidente en mama y próstata), la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2, la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares, de marcador de actividad de las enfermedades inflamatorias intestinales y de la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la depresión, la sarcopenia, en la tasa de caídas y de fracturas y en la mortalidad de los añosos, y otras. Se ha comprobado asociación entre los niveles séricos bajos y las enfermedades citadas. Los factores de confusión hacen dificultoso el establecimiento de una relación causal. Incluso, su reposición a niveles adecuados, por largo tiempo en algunas de ellas, no ha permitido prevenir o tratar la enfermedad en cuestión1,3,4-14).
Hay incongruencia entre los datos experimentales de laboratorio y observacionales versus los estudios de intervención.
La 25(OH) Vit D total es la principal forma circulante de la Vit D, con una vida media de alrededor de tres semanas; es un marcador de aporte reciente de Vit D y del estado de Vit D desde la piel y la dieta.
Los niveles séricos en las personas aparentemente saludables están influenciados por muy diferentes factores, solo algunos de ellos modificables: edad, pigmentación de la piel, latitud, duración del día, estaciones del año, nubosidad, smog, modos de exposición solar habitual voluntaria o laboral, utilización de protectores solares con alto bloqueo de la radiación ultravioleta, dieta sin enriquecimiento de Vit D y calcio, índice de masa corporal (IMC), menopausia, amamantamiento prolongado sin aporte de Vit D y calcio, y (creciendo) la importancia de algunos fármacos (la polifarmacia de los añosos hace más probables estas interacciones) en su descenso1,3,10-15.
Las publicaciones sobre el estado de la Vit D de ciertas poblaciones de uruguayos (adolescentes, adultos de ambos sexos y mujeres posmenopáusicas) y la difusión del tema a nivel nacional se deben fundamentalmente a los trabajos de Mendoza B y colaboradores (Clínica de Endocrinología y Metabolismo) y a Silva L y colaboradores (Departamento de Laboratorio de Patología Clínica) de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República16-19.
Los objetivos de este trabajo fueron: determinar la prevalencia del estado de la vitamina D (a través de los niveles séricos de 25-OH-Vit D) y su relación con edad, sexo, etnia, IMC, datos de exposición solar habitual aportados por los participantes, PTHi, calcemia iónica, fosfatemia, magnesemia y eIVFG en una población urbana, aparentemente saludable, de adultos, de ambos sexos y de diferentes etnias, económicamente activa, en invierno, en la ciudad de Montevideo (34,50° de latitud sur). De determinarse una alta prevalencia del estado de la Vit D bajo en esta población se comentarán las directivas para su posible solución.
Material y método
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Británico de Montevideo. En todos los casos los participantes completaron un formulario individual de consentimiento informado.
Recolección de datos
Durante el invierno (julio a setiembre de 2015), 331 sujetos, entre 18 y 76 años, de ambos sexos, de la región urbana, caucásicos y no caucásicos, de diferentes niveles de alfabetización y económicos que concurrieron espontáneamente a una clínica médica y consultora médico-laboral para tramitar el carné de salud, obligatorio para todos los trabajadores activos. Esto implicó: a) entrevista clínica por médico: anamnesis dirigida por un formulario (con respuestas binarias Sí/No) en el que se incluían los reportes cualitativos sobre su dieta usual (consumo de lácteos, huevo, pescados ricos en Vit D: atún, salmón, sardinas) y sus hábitos de exposición solar (evitación; exposición de cuerpo entero; cabeza, manos y piernas; tipo de trabajo exterior/interior; uso de ropa de cobertura y protectores solares), seguido del examen físico completo; b) interrogatorio sobre fármacos que consumen, quedando permitidos todos los que no están en la lista de exclusiones descrita más abajo; c) exámenes de laboratorio clínico de valoración general.
Se excluyeron 24 sujetos por datos incompletos; 132 por historia actual o pasada de afección médica o quirúrgica (infecciosa crónica, inmunológica, neoplásica, endócrina, hematológica, hepática, renal, gastrointestinal, neurológica o psiquiátrica, fracturas previas reiteradas, incapacidad física o mental) o alteraciones de los exámenes de laboratorio, o fármacos que afectan el metabolismo fosfo-cálcico: corticoides por cualquier vía, orlistat, colestiramina, antiepilépticos; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y ARA II, diuréticos tiazídicos o de asa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antitiroideos, levotioroxina, bisfosfonatos por cualquier vía y otros antirreabsortivos, calcitonina humana o de salmón (nasal o inyectable), suplementos o Vit D, calcio elemento; combinados Vit D y calcio; d) uso de camas solares.
Los restantes 175 pacientes reflejan la población objetivo de este estudio.
Exámenes de laboratorio
En ayunas de por lo menos seis horas: a) muestra de sangre venosa periférica en tubos prerrefrigerados (obtenida, según orden de llegada, desde 7 a 11:30 horas). Se separó el suero mediante centrifugación y se guardó a -20 °C hasta análisis.
Se determinaron: glicemia (intervalo de referencia (IR): 0,8-1,0 g/L), (colorimétrico; Wiener glicemia enzimática AA, línea líquida; equipo: Metrolab CM250); colesterolemia total (IR: ≤ 200 mg/dL), (colorimétrico; Wiener Colestat enzimático AA, línea líquida; equipo: Metrolab CM250); VDRL (IR: negativo), (RPR carbón. Anticuerpos no treponémicos en suero; Wiener Slide Test).
En la misma muestra de suero: Na+ (IR: 135-150); K+ (IR: 3,8-5,1); Cl- (IR: 98-105) mmol/L (ión selectivo; equipo: Roche Cobas 6000/501c); Mg (mg/dL-IR: 1,5-2,6) y PO4 (mg/dL-IR: 2,0-4,5) (colorimétrico; equipo: Roche Cobas 6000/501c); calcemia iónica (mmol/L-IR: 1-1,4) (ión selectivo, equipo: Roche AVL 9180); creatininemia (mg/dL- IR:H <1,4 y M<1,2) (Jaffe modificada, picrato alcalino cinético, equipo: Dimension Siemens); albuminemia (g/dL, IR: 3,5-5,8), (colorimétrica, azul de bromocresol; equipo: Dimension Siemens); PTH intacta 1-84 (pg/mL-IR:15-85) (quimioluminiscencia directa; equipo IDS-IDS ISYS); 25-(OH) Vit D total (nanogramos/mL= ng/mL-IR: 5,9-64,9) (quimioluminiscencia directa; equipo: IDS-IDS. Sistema analítico: IDS-ISYS multianalizador automático: intervalo de medición 5-140 ng/mL. CV% interensayo: para una media de 6,7 ng/mL: 16,9%; para una media de 25,8 ng/mL: 10,4% y para una media de 74,2 ng/mL: 8,9%. CV% interensayo de Fertilab: para una media de 14,8 ng/mL: 10,5%; para una media de 29,0 ng/mL: 7,8% y para una media de 65,6 ng/mL, 6,9%. Sensibilidad analítica (CLSI EP17A): 5,5 ng/mL. Especificidad: 25(OH) Vit D3 100%; 25 (OH)2 Vit D2 (100%); 24,25(OH)2 Vit D3 (100%); colecalciferol (2,7%); ergocalciferol (2,7%).
En la literatura consultada se utilizan de modo indistinto ambas unidades (ng/mL y nmol/L).
La concentración sérica de 25-(OH) Vit D y los criterios para definir Deficiencia, Insuficiencia, Suficiencia, Altos figuran en la (tabla 1) y son los adoptados para este estudio (Laboratorio Fertilab).
Cálculos
Índice de masa corporal (IMC-kg/m²):
Área de superficie corporal (ASC- m²):
(fórmula de Morsteller)Estimación (e) del índice de volumen de filtración glomerular (eIVFG- mL/min) (ecuación de Cockcroft-Gault):
eIVFG = (140-Edad (en años)) * Peso (kg)/72 + creatininemia (mg/dL) (*)
(*) Cuando los valores de creatininemia fueron <1 mg/dL en la fórmula se consideró como creatininemia =1 mg/dl.
Si pertenecía al sexo femenino se multiplicó el resultado * 0,85.
Para la expresión en mL/min * 1,73 m² de área de superficie corporal debió corregirse según el valor obtenido del ASC (según la fórmula aportada) mediante una simple regla de tres.
Análisis estadístico
Para las variables continuas se testeó su normalidad gráficamente y mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Se presentan como mediana, rango intercuartílico (IIQ: 25-75) y rango de máximos y mínimos (Mn-Mx). Se evaluó la correlación entre las variables gráficamente por diagramas de dispersión y luego se calculó la correlación lineal de Pearson.
Las variables cualitativas fueron presentadas mediante su frecuencia absoluta y porcentajes. Se analizó asociación de variables categóricas con el test de chi cuadrado. Rechazada la hipótesis de normalidad se utilizaron las pruebas no paramétricas, pruebas para dos muestras independientes: U de Mann-Whitney; pruebas para varias muestras independientes: H de Kruskal-Wallis, para encontrar alguna diferencia significativa en las variables continuas entre los grupos de 25(OH) Vit D (Deficiencia, Insuficiencia, Suficiencia).
Todas las pruebas estadísticas se realizaron considerando un nivel de significación de 5%.
Se utilizó para el análisis de los datos el paquete estadístico SPSS v.18.0®.
Resultados
De 175 pacientes, 102 (58,3%) de sexo masculino; 73 (41,7%) de sexo femenino, con 69 (95%) premenopáusicas; 147 (84%) caucásicos y 166 (95%) tenían edades ≤ 50 años (tabla 2).
Los niveles séricos de 25(OH) Vit D total y su distribución se observan en la (figura 1).
Según los puntos de corte adoptados (tabla 2), 89% presentaron niveles <30 ng/mL, deficientes ([25,7%] - insuficiente [63,4%]), con igual distribución entre sexos. Solo 10,9% eran suficientes (mayor valor: 47,3 ng/mL), con diferencias altamente significativas entre las categorías (figura 2).
Figura 2: Niveles de 25(OH) Vit D y diferencias entre categorías. (Significativo: * vs **; * vs *** ; ** vs *** ; p = 0,000)
No hubo asociaciones significativas entre 25(OH) Vit D total y edad, etnia, sexo, IMC, datos de exposición solar habitual aportados por los pacientes, fosfatemia, magnesemia, albuminemia y eIVFG entre los grupos.
Los niveles de PTHi estuvieron todos dentro del intervalo de referencia. Si bien las medianas más altas de PTHi se correspondieron con las medianas más bajas de 25(OH) Vit D y parece haber una tendencia, su correlación inversa no fue estadísticamente significativa (Figura 3): (r = (-) 0,134/p = 0,076). Con la edad, su asociación fue altamente significativa (figura 4): (r = 0,279/p=0,000) que por sexo solo se mantuvo en hombres (H: r = 0,359/p = 0,000; M: r = 0,136/p = 0,250). No existió asociación entre PTHi y eIVFG.
Los niveles de calcemia iónica se situaron dentro del intervalo de referencia. No hubo correlación inversa significativa con 25(OH) vit D (figura 5): (r = (-) 0,073/p = 0,338). Fue negativa y significativa con la edad (figura 6): (r = (-) 0,205 /p = 0, 006); por sexo, solo continuó en hombres (H: r = (-) 0,242/p = 0,014; M: r= (-) 0,242/p = (-) 0,15). Con la PTHi fue inversa y altamente significativa (figura 7): (r = (-) 0,270/ p = 0,000). Sin asociación con eIVFG.
La fosfatemia tuvo una correlación inversa y significativa (r = (-) 0,158/p = 0,037), y la magnesemia directa y significativa (r = 0,207/p = 0,006) con la edad.
La eIVFG y la edad se correlacionaron inversa y muy significativamente (figura 8): (r = (-) 0,431/p = 0,000), como era esperable.
Tabla 2: Características globales y en categorías según los niveles séricos de 25(OH) Vit D. Se reportan mediana, intervalo intercuartílico (IIQ) y rango mínimo-máximo (Mn-Mx)
Limitaciones del estudio
Las limitaciones más relevantes de este trabajo fueron: muestra pequeña; desarrollado solo en invierno; neto predominio de la población de caucásicos y ≤ 50 años (en un país con población que no crece y que progresivamente envejece); número de sujetos en relación con el número de variables relevadas (limitaciones a la desagregación de la información); diseño transversal del estudio con una sola muestra de sangre; muy especialmente las condiciones particulares de la muestra blanco: las características socioeconómicas, de alfabetización y geográficas de la población urbana analizada (ignorando el área rural) tiene sesgos notorios respecto a la de todo el país. De este modo, sus eventuales proyecciones a nivel nacional deberán ser formuladas con la cautela y la precisión debidas.
Discusión y conclusiones
El estado de la Vit D bajo1,3,20-30 es muy frecuente en diversas poblaciones mundiales, asintomáticas y aparentemente saludables, en todos los grupos etarios (aunque más prevalente en añosos) y en diversas etnias (sobre todo de piel oscura) y con inadecuada exposición solar.
La latitud, las estaciones del año, la etnia y sobre todo la exposición solar seguramente intervienen decisivamente en los niveles de 25-(OH) Vit D, aunque no sean los únicos determinantes. En países europeos, asiáticos y americanos, en diferentes latitudes (e incluso dentro de los mismos y con abundante sol), con diferencias étnicas y dietarias muy ostensibles, el estado de la Vit D poblacional muestra grandes variaciones1,3,20-30.
La exposición solar es muy importante y, en general, hay una correlación positiva de los niveles séricos de Vit D en el verano. Las investigaciones muestran que su valoración es con frecuencia cualitativa. A través del testimonio de los pacientes, González y colaboradores23 estiman índices solares constituidos por tiempo de exposición en la semana previa (1 = infrecuente; 2 = frecuente) más la magnitud de la radiación solar percibida (1 = baja; 2 = alta). Se consideró normal un valor de 3 o 4. Oliveri y colaboradores 26) se guían por los informes del Servicio Nacional de Meteorología sobre promedios de horas de sol (heliofanía) y temperatura ambiente según la latitud de cada región en donde transcurrió la investigación. Otros estudios18 incluyen en el cuestionario básico la exposición usual o la evitación de la misma; el tipo de trabajo (exterior o interior); de cuerpo entero; solo de manos y piernas y cabeza; uso de ropa de cobertura o de protectores solares. Esta última metodología fue la utilizada aquí.
La dieta usual puede apreciarse a través de conocidos cuestionarios dietéticos específicos que controlan la calidad y el volumen de las ingestas durante 24 horas. Sin embargo, es también muchas veces juzgada de modo cualitativo a través de los reportes de los pacientes sobre el consumo de huevos, leche y otros lácteos, y de pescados ricos en Vit D, suplementos orales de calcio, Vit D o combinados, por lo que se puede estimar la cuantía de los aportes18,23,26. Por sí sola es insuficiente para cubrir las necesidades diarias, según la edad y el momento fisiológico. Está confirmada la utilidad de la fortificación de los lácteos, medida por su impacto beneficioso sobre parámetros del metabolismo fosfo-cálcico1,3,31. La dieta uruguaya promedio es insuficiente en Vit D y calcio (las leches de consumo habitual no están enriquecidas y el consumo de los pescados ricos en Vit D es pobre). Trabajos nacionales18 confirmaron en muestras pequeñas (35 jóvenes sanos de Montevideo) que la ingesta media diaria uruguaya de Vit D era de 45 UI ± 36 UI (00-162 UI), muy por debajo del promedio diario de ingreso recomendado para cubrir los requerimientos nutricionales del 97,98% de personas saludables (recommended dietary allowances, RDA): de 19 a 70 años (600 UI/día promedio); >70 años (800 UI/día promedio)1,16,38).
La obesidad (medida por el IMC>30 kg/m2) está asociada a una disminución de los niveles de 25(OH) Vit D.
En este estudio, realizado durante el invierno, con neto predominio de caucásicos, de participantes jóvenes y de mediana edad, y de premenopáusicas, se registran niveles de 25(OH) Vit D bajos y muy bajos, y no pudo verse asociación con edad, sexo, etnia, IMC y la exposición solar habitual versus los no expuestos.
Los puntos de corte de 25(OH) Vit D han sido diferentemente apreciados por autores muy reconocidos20, usando distintos métodos analíticos. Así, se dificulta aún hoy la interpretación de los resultados. En años recientes, agencias de control de calidad internacionales los compararon con el método de referencia, la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS, por su sigla en inglés)1,3,10-12, confirmando una correlación alta y suficientemente confiable(20), salvo en valores muy bajos y muy altos, donde la dispersión puede ser importante.
En esta población la alta prevalencia en invierno de valores bajos de Vit D (89%) fue muy semejante a la de otros países, utilizando técnicas y puntos de corte de 25(OH) Vit D similares a los utilizados en ella; por ejemplo, con puntos de corte ≥15 ng/mL18 los niveles de Suficiencia eran 51,4% (2001); con ≥20 ng/mL23, 40% (2007); con ≥3019,22 fueron 8% (2011) y 3% (2009), respectivamente. Esto refleja cómo en el transcurso de los años fueron variando las opiniones de los investigadores sobre los niveles suficientes de Vit D para la salud ósea. Habría un creciente consenso en aceptar como suficientes los niveles de 30-32 ng/mL (que son los de este estudio)21. Para la salud extraósea aún no han sido establecidos4-11,20-22,24. International Osteoporosis Foundation y American Geriatric Society sostienen que por lo menos con 30 ng/mL (75 nmol/L) se minimiza el riesgo de caídas y de fracturas. Sin embargo, KM Sanders y colaboradores32, en un estudio aleatorizado y doble ciego contra placebo, en una población de mujeres añosas (>70 años), con altas dosis de Vit D en otoño-invierno mantenidas por años y alcanzando niveles >48 ng/mL (>120 nmol/L) vieron incrementarse las caídas y las fracturas en el grupo suplementado.
Los niveles de PTHi y su asociación con otros parámetros de la homeostasis fosfocálcica están influenciados por diferentes factores, algunos no bien conocidos. Según S. Minisola y colaboradores, A.A. Portale y colaboradores y J. M. Paik y colaboradores33-36 en pacientes sanos la PTHi aumentó significativamente con la edad y en ambos sexos (mayor en mujeres y con diferencias étnicas).
La calcemia iónica disminuyó significativamente con la edad (por sexo, solo en hombres).
Existió una correlación inversa significativa entre calcemia iónica y PTHi en hombres y mujeres fértiles, pero no en posmenopáusicas.
Dado el feed-back y la relación temporal reconocidos entre ellas1,3,36, se pensó que el nivel óptimo de 25(OH) Vit D total era aquel que producía la supresión máxima de la PTHi. Sin embargo, se mostró que variaban entre 12 ng/mL (=30 nmol/L) a 39 ng/mL (= 99 nmol/L)20-22. Esta discrepancia enfatiza que la PTHi no es un buen biomarcador del estado de la Vit D en el organismo. La variación individual argumenta a favor de diferencias genéticas en el metabolismo de la Vit D.
La fosfatemia descendió con la edad (por sexo, solo en hombres). Es probable que la falta de estrógenos en las posmenopáusicas explique parte de este efecto33.
Se ha encontrado una relación significativa inversa entre PTHi y 25(OH) Vit D18,19,22,23,26, sobre todo en ancianos, sin diferencias de la calcemia iónica entre jóvenes y añosos sanos, por lo que no puede ser atribuido a las variaciones de esta última34.
En este estudio el comportamiento de la PTHI, de la calcemia iónica y del fosfato con la edad fue similar a lo comentado, así como la relación negativa y altamente significativa entre Ca++ y PTHi. No fue posible hallar asociación entre 25(OH) Vit D con la PTHi ni con la calcemia iónica.
La homeostasis fosfocálcica se mantiene a pesar de niveles bajos de 25(OH) Vit D total en adultos asintomáticos añosos de ambos sexos, por lo que su efecto sobre la PTHi está parcialmente mediado a través de la promoción de la absorción intestinal de calcio. La mala absorción cálcica y del fosfato no ocurre hasta niveles de 25(OH) Vit D muy bajos (<20 o <10 ng/ml), y en esos casos la PTHi aumenta los niveles de la hormona 1,25(OH)2 Vit D, siendo responsable del aumento del recambio óseo y de la osteomalacia en el adulto por el hiperparatiroidismo secundario a la deficiencia severa20,22).
El alto predominio del estado de la Vit D bajo en personas aparentemente sanas encontrado lo convierte en un problema práctico para el médico clínico y para el sistema de salud, dado que hay muchos aspectos a definir.
El test para su detección es actualmente costoso20-22, y en muchos países, incluido Uruguay, el cribado universal se hace imposible. No hay duda en aquellas personas con factores de riesgo de deficiencia o con datos de laboratorio o radiológicos que la sugieran: pacientes añosos e institucionalizados; malnutrición asociada a enfermedades crónicas; baja exposición solar; síndromes de malabsorción de cualquier causa médica o quirúrgica (síndrome de intestino corto, enfermedades inflamatorias intestinales, cirugía bariátrica, celiaquía, amiloidosis, etcétera); enfermedades renales (insuficiencia renal con >60% de IVFG, síndrome nefrótico); enfermedades hepáticas severas; drogas (sobre todo algunos antiepilépticos y otras ya referidas); PTHi y fosfatasa alcalina total / ósea elevadas, hipocalcemia, hipofosfatemia; disminución de masa mineral ósea; caídas frecuentes en añosos; fracturas por fragilidad ósea, etcétera.
Se ha planteado la suplementación profiláctica en personas sanas de todas las edades. Sin embargo, hay opiniones divididas en cuanto a cómo y hasta qué niveles reponer y cuál es la respuesta esperable al aporte por vía oral de Vit D3 según las dosis. Por otro lado, la mayor parte de la literatura sobre este punto ha sido realizada predominantemente en caucásicos y no parece ser igual el comportamiento en otras etnias. Para algunos autores, no hay una relación lineal con el aporte, variando con los niveles iniciales y con la duración de la suplementación. El aumento a >20 ng/mL requirió más Vit D que su incremento por debajo de 20 ng/mL desde el valor basal1-3. Otro trabajo37, evaluando tres diferentes regímenes de tratamiento con macrodosis de Vit D3 por semana en pacientes caucásicos de la misma región geográfica de Bélgica (Lieja) y niveles de 25(OH) Vit D bajos basales similares, demuestra una relación lineal dosis-respuesta, lográndose recién un plateau a la octava semana y alcanzando >30 ng/mL solo 57,1%.
Otro punto en discusión son los niveles de seguridad más altos, no tóxicos de 25(OH) Vit D20,21. La información es también insuficiente; 80 ng/mL (200 nmol /L) ha sido el más bajo asociado a toxicidad en pacientes sin hiperparatiroidismo primario y con función renal normal. N. Binkley y colaboradores39, con dosis de 1.600 UI/día o 50.000 UI/mes en 64 participantes durante un año, no tuvieron parámetros de toxicidad en los niveles de (25(OH) Vit D, PTHi, fosfatasa alcalina ósea y calciuria de 24 horas), e incluso 12/64 (19%) no habían aumentado a >30 ng/mL. La mayor parte de los pacientes con toxicidad por Vit D tienen niveles >150 ng/mL (>375 nmol/L). Aunque el aporte excesivo de suplementos de Vit D puede conducir a hipercalcemia, la toxicidad es extremadamente rara y ocurre luego de recibir >10.000 UI/día durante períodos prolongados. K. M. Sanders y colaboradores32, con dosis anuales en otoño o invierno de Vit D3 (50.000 UI/día por 10 días) por tres a cinco años y niveles >50 ng/mL (>125 nmol/L), no encontraron evidencias de toxicidad.
La comunidad médica tiene un exagerado temor a este efecto adverso muy infrecuente e incluso evita la suplementación en las poblaciones de riesgo definidas anteriormente.
Sin embargo, B. Dawson-Hughes21 llama a la reflexión por la existencia de estudios conflictivos sobre el riesgo potencial aumentado de algunos cánceres (por ejemplo, pancreático y próstatico) y de la mortalidad con niveles >30 a 48 ng/dL ( >75 a 120 nmol/L). N. Binkley y colaboradores24 proponen no ir más allá de 60 ng/mL (150 nmol/L).
Recientemente, en un estudio exhaustivo de la literatura disponible, la U.S. Preventive Services Task Force (2014) concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance entre beneficios y potenciales daños del cribado para el diagnóstico del estado de la Vit D bajo y del tratamiento temprano en adultos asintomáticos40.
Se deben esperar nuevos resultados de megaestudios controlados y aleatorizados en marcha para saber si la salud ósea y extraósea se deben manejar con niveles de 25(OH) Vit D similares o no, así como la posibilidad de que la Vit D confirme su papel (beneficioso o no) en diferentes afecciones extraóseas en las que ha sido involucrada.
