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Introducción
El cáncer de mama representa la primera causa de muerte por cáncer en mujeres de Uruguay1. Si bien la mayoría de los cánceres de mama son esporádicos, se estima que cerca de 7% son causados por mutaciones en el ácido desoxirribonucleico germinal2.
En los últimos cinco años los costos de la secuenciación genética han descendido dramáticamente en el mundo gracias a la aparición de la secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing o NGS). Esta nueva tecnología logró que las plataformas, que secuenciaban 1.000 bases por día, multiplicaran su capacidad alcanzando la secuenciación de miles de millones de bases diarias3.
El cambio tecnológico abrió una nueva etapa en el estudio del cáncer de mama y ovario hereditario en nuestro país, ya que el screening de mutaciones que hace una década era inaccesible para la mayoría de la población, actualmente está siendo incorporado paulatinamente en la práctica médica de Uruguay.
Hasta el momento, la única experiencia local en secuenciación para genes de cáncer de mama hereditario data de la época pre NGS. En la misma, se secuenciaron 42 familias de alto riesgo para mutaciones BRCA 1 y 2, encontrando siete mutaciones patogénicas4.
El objetivo de nuestro estudio es comunicar los resultados de la utilización de la tecnología NGS y paneles multigénicos en 135 familias uruguayas con alto riesgo de cáncer de mama hereditario y comenzar a delinear el perfil uruguayo de mutaciones en cáncer de mama y ovario hereditario.
Pacientes y método
Todos los individuos provenían de la consulta de consejería genética que funciona en el Grupo Colaborativo Uruguayo: Investigación de afecciones oncológicas hereditarias.
Se obtuvieron muestras de sangre, mucosa yugal o saliva para los estudios subsiguientes.
En todos los casos se firmó un consentimiento informado antes de extraer la muestra y antes de entregar el resultado, agendando una segunda consulta para consejería postest.
La indicación de secuenciación para mutaciones relacionadas al cáncer de mama y ovario se efectuó siempre según el criterio de los consejeros genéticos del grupo y apoyándose en las pautas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)5 y en el modelo de riesgo BRCAPRO toda vez que se consideró necesario.
Cuando la historia familiar sugería claramente un síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC por su sigla en inglés) se indicó una secuenciación NGS exclusiva de los genes BRCA1 y 2 (laboratorio Genia, Montevideo, Uruguay, www.genia.com.uy).
Cuando el patrón familiar no configuraba claramente un síndrome HBOC, se utilizó un panel multigénico (Common Hereditary Cancers Panel, Invitae, San Francisco, Estados Unidos, www.invitae.conm), o de color test, golor Genomics, San Francisco (www.color.com).
Estos paneles utilizan tecnología NGS para la secuenciación genética de entre 30 y 42 genes, incluyendo BRCA1 y 2, además de otros genes relacionados al cáncer de mama y ovario tipo hereditarios como: CHEK2, ATM, PALB2, PTEN, TP53, CDH1, RAD51C, BRIP1, STK11, entre otros.
En caso de ausencia de mutaciones puntuales todos los laboratorios realizan la búsqueda de grandes rearreglos de los genes estudiados.
Toda vez que una variante patogénica o de significado incierto (VUS) fue identificada por NGS, se efectuó su confirmación por método de Sanger.
Los criterios utilizados para clasificar las variantes se realizó según las normas del Colegio Americano de Genética de Medicina Genómica (ACGM)6.
Resultados
Fueron analizadas 62 familias por NGS exclusiva de genes BRCA1 y 2, y73 familias por panel multigénico. Del total de las 135 familias secuenciadas, solo tres eran de etnia judía ashkenazi.
Se identificaron en total 29 mutaciones patógenas (21 en genes BRCA y 8 en otros genes) que se detallan en la (tabla 1).
Entre las mutaciones patógenas de BRCA1 y 2, dos de ellas fueron noveles (no reportadas anteriormente en bases de datos) y tres se repitieron en nuestra serie y pueden considerarse recurrentes en la población uruguaya (sin evidencias de cosanguineidad).
No encontramos mutaciones patogénicas en ninguna de las familias de etnia judía ashkenazi.
Adicionalmente se encontraron diez VUS: tres en BRCA1, tres en BRCA2, dos en CHEK2 y dos en TP53.
Discusión
Aproximadamente el 15% de las pacientes con cáncer de mama tiene antecedentes familiares cargados, pero solo en la mitad de ellas se identifican mutaciones responsables de la enfermedad2,7. En la otra mitad de los casos, incluso cuando la pesquisa de mutaciones es negativa, no debe considerarse que ese grupo de pacientes tenga un riesgo estándar de desarrollar la enfermedad8.
Es por ello que resulta de fundamental importancia la figura del consejero genético que es quien debe indicar este tipo de estudios genéticos y, aun más importante, establecer la pauta con que deberán ser manejados los pacientes luego de conocidos los resultados de la secuenciación.
Por este motivo, en las pacientes con historia familiar de cáncer de mama u ovario el médico de atención primaria no debe solicitar estudios genéticos, sino derivar el caso a uno de los centros especializados en oncogenética que trabajan en nuestro medio. En dicha consulta el consejero genético evaluará el riesgo específico del individuo y decidirá si corresponde o no la realización de un estudio genético para confirmar o descartar la sospecha clínica de cáncer hereditario.
En nuestra serie de 135 familias pesquisadas se encontraron mutaciones patógenas en 29 (21,5%), proporción que es consistente con la de la mayoría de las series de la literatura en que se estudian pacientes de alto riesgo9).
Entre las mutaciones en los genes BRCA, y siguiendo la tendencia de la mayoría de las series publicadas10, hubo una proporción balanceada entre BRCA1 y BRCA2 (48% vs 52%, respectivamente). La gran mayoría de las mutaciones halladas ya estaban reportadas en las bases de datos y fueron descritas fundamentalmente en poblaciones de Europa occidental y Europa del este, lo que se explica por la elevada proporción de ancestría europea (77%) que se ha descrito en nuestro país11.
Dos mutaciones en el gen BRCA1 (c.1504_ 1508delTTAAA y deleción completa del exón 14) fueron noveles (no reportadas previamente en bases de datos).
Tres mutaciones se presentaron como recurrentes en nuestra serie: dos en BRCA1 (c.211A>G, c.798_ 799delTT, c.2806_2809delAAAC) y una en BRCA2 (c.2806_2809delAAAC). Una cuarta mutación (BRCA1 c.5464_5465insT) fue descrita previamente en una serie de Uruguay4, por lo cual puede ser considerada como recurrente para nuestro país.
Una de ellas, la mutación en el gen BRCA1 c.211A>G (de alta prevalencia en la población de Galicia y descrita como la mutación recurrente más frecuente en una serie argentina12) se presentó tres veces en nuestra casuística.
Ninguna de las mutaciones de nuestra serie coincide con las reportadas en series de hispanoparlantes de Estados Unidos y México por Weitzel13, creador del panel multigénico HISPANEL. Este hecho reafirma el concepto de Solano12) y Ossa14 de que las mutaciones de las poblaciones latinoamericanas difieren de las encontradas en los hispanoparlantes de Norteamérica.
La ausencia de mutaciones fundacionales de la etnia judía ashkenazi se explica seguramente por la bajísima proporción de familias con este tipo de ancestría en nuestra cohorte.
Un hallazgo peculiar en nuestro estudio es el alto porcentaje de mutaciones patógenas en genes no BRCA. Solo las mutaciones en el gen TP53 representaron el 17% del total de mutaciones deletéreas encontradas. Este porcentaje triplica al descrito en la mayoría de las series de la literatura15,16 y resalta la importancia del estudio con panel multigénico, ya que de haberse secuenciado solo los genes BRCA1/2, estas mutaciones patógenas hubiesen pasado inadvertidas.
Conclusión
Este trabajo es el primero en Uruguay en reportar el resultado de la aplicación de la tecnología NGS y los paneles multigénicos en el estudio del cáncer de mama y ovario hereditario.
El hallazgo de 29 mutaciones patógenas en genes de susceptibilidad para cáncer de mama y ovario permite, junto a otras series locales, comenzar a delinear el perfil mutacional de nuestro país y sienta las bases para la futura formación de un registro nacional de mutaciones.
