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Revista Médica del Uruguay

On-line version ISSN 1688-0390

Rev. Méd. Urug. vol.25 no.1 Montevideo Mar. 2009

 

Perfil genómico de riesgo en la práctica clínica

 

Dres. Víctor Raggio*, Leda Roche

 

Resumen

En los últimos diez años se ha visto un aumento exponencial tanto de los conocimientos en genética médica como en la capacidad de analizar el genoma humano. En los próximos años es probable que estas tendencias continúen, haciendo necesaria la incorporación de estas herramientas en la práctica médica diaria. En estos momentos asistimos a los primeros intentos serios de aplicación de la genómica humana a la atención de la salud. El conocimiento de las bases genéticas, y las interacciones a nivel molecular que llevan a las enfermedades humanas, tiene potencialidades enormes para mejorar el diagnóstico, el pronóstico, el tratamiento y la prevención de las mismas, e implica el desafío de cómo interpretar esta información y cómo educar a los médicos para utilizarla.

En este trabajo analizamos los últimos desarrollos, los beneficios y las limitaciones del análisis genómico en la clínica, las herramientas utilizadas para ello, esbozamos algunas tendencias y su extrapolación al futuro inmediato y, finalmente, analizamos la situación en nuestro medio.

Palabras clave: BIOLOGÍA MOLECULAR.

GENOMA HUMANO.

GENÉTICA MEDICA.

Key words: MOLECULAR BIOLOGY.

GENOME, HUMAN.

GENETICS, MEDICAL.

 

 

* Departamento de Genética, Facultad de Medicina. Universidad de la República. Uruguay.

Área Genética Molecular, Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV). Uruguay.

Correspondencia: Dr. Víctor Raggio

Departamento de Genética, Facultad de Medicina. Gral. Flores 2125

Montevideo 11800, Uruguay

Correo electrónico: vraggio@fmed.edu.uy

Recibido: 9/3/09.

Aceptado: 13/4/09.

 

Introducción

El eje central de la investigación en genómica humana es la determinación de las causas genéticas de las afecciones humanas y convertir ese conocimiento en herramientas útiles en la práctica clínica(1,2).

En las últimas dos décadas, al impulso del Proyecto Genoma Humano y desarrollos asociados, ha ocurrido un cambio de modelo en la genética médica que ha pasado de ocuparse exclusivamente de las "enfermedades genéticas" (de baja frecuencia poblacional pero alto impacto y penetrancia en ciertas familias, aproximadamente 5% de las afecciones)(3) a la "genética de las enfermedades" (de alta frecuencia poblacional y multifactoriales en su etiopatogenia). Podemos decir que pasamos del concepto de "enfermedad genética" al concepto de "información genómica" de importancia en medicina(4).

En la década de 1990 se empiezan a publicar los primeros estudios de asociación de afecciones multifactoriales con variantes genéticas polimórficas(5), si bien hay algunos reportes anteriores y ya clásicos(6). Con el Proyecto Genoma Humano(7) la discusión se establece en los ámbitos médicos y surge el término medicina genómica(8). Los pacientes empiezan a preguntar a sus médicos sobre los impactos de la genética en ellos mismos y en sus grupos familiares, influidos por una creciente información en los medios masivos de comunicación. Es una nueva tendencia en la medicina mundial que se impone apoyada por sus propias potencialidades y al influjo de importantes empresas y centros académicos(9).

En los últimos años se han identificado cientos de variantes genéticas asociadas a afecciones humanas multifactoriales: entre ellas la diabetes, la hipertensión, las dislipemias, la osteoporosis, la obesidad, el asma, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, etcétera. De esta manera se va conociendo el componente genético específico y se van identificando las variantes que se deben considerar factores de riesgo para las mismas. En todos estos casos hablamos de variantes genéticas que implican susceptibilidad a (futuras) enfermedades, múltiples loci (poligenia) y gran relevancia de las interacciones genoma-ambiente (fármacos, tóxicos, microorganismos, agentes físicos, factores conductuales, etcétera) (10).

En este trabajo incursionamos en los últimos desarrollos en este sentido, las potencialidades y limitaciones del análisis genómico en la clínica, las herramientas utilizadas para ello, esbozamos algunas tendencias y su extrapolación al futuro inmediato y, finalmente, analizamos la situación en nuestro medio.

Medicina genómica

Las publicaciones internacionales desde hace un buen tiempo(11) hablan de "lo que se viene" (sic) y también lo escuchamos en varios ámbitos nacionales, en referencia a algo que podríamos denominar "medicina genómica" y sin una especificación precisa de los cambios (revolucionarios) que puede significar o las posibles aplicaciones clínicas concretas.

Lo cierto es que las actuales y futuras generaciones de tecnologías de secuenciación del genoma completo, "genotipado" de variantes específicas y perfiles de expresión de genes, permitirán el descubrimiento de los determinantes genéticos principales de las enfermedades humanas, lo que permitirá, a su vez, generar biomarcadores y nuevas terapéuticas para las afecciones de mayor impacto en salud pública.

En los últimos diez años estas tecnologías han madurado a una velocidad impensada tiempo atrás, permitiendo ensayos de alta calidad, gran escala, gran capacidad de procesamiento paralelo y alta relación señal/ruido, y tal vez lo más importante, bajando los costos de estos estudios varios órdenes de magnitud(12).

Es impresionante el volumen de datos que se han generado, fundamentalmente a través de estudios tipo GWAS (Genome Wide Association Studies), los cuales analizan, como marcadores genéticos, miles de variantes del tipo SNP (polimorfismos de nucleótido único) (ver más adelante) buscando asociaciones entre una enfermedad específica y una configuración genómica determinada. Estos estudios se han realizado en prácticamente todas las afecciones humanas que tienen una frecuencia significativa. El descenso de los costos de genotipear SNPs y por lo tanto la capacidad tecnológica de incrementar la densidad de los mismos en los estudios, ha hecho que los GWAS se impusieran como metodología básica de identificación de genes (tabla 1). A modo de ejemplo: a través de GWAS, en el año 2007, se identificaron más genes relacionados con la diabetes que en todos los demás años anteriores juntos(13). En los tres años pasados se publicaron varios GWAS con poblaciones de varios miles de casos y orientados a las principales afecciones humanas, así como metaanálisis basados en los mismos(14,15).

Genomas individuales

Recientemente se secuenciaron (e hicieron públicos) los dos primeros genomas completos con nombre y apellido. Los de Craig Venter(16) y James Watson(17). Sobre fines del año pasado se publicaron más genomas individuales: el de un individuo asiático(18) y otro africano(19), demostrando la potencial utilidad de las tecnologías de secuenciación de próxima generación para la genómica personal. Asimismo se secuenció completo el genoma de una línea leucémica de una paciente comparándola con células normales de su piel, detectando mutaciones somáticas potencialmente vinculadas a la progresión tumoral(20).

De esta forma ingresamos en la era de la genómica individual y en la posibilidad cierta de que el genoma de un individuo se secuencie y analice completamente como parte de la evaluación de su anatomía y fisiología en una consulta médica(21,22).

Varias empresas han tomado el desafío de secuenciar un genoma humano completo al costo de 1.000 dólares(23), con lo que la secuenciación genómica entraría en el rango de costo de los exámenes complementarios que actualmente se utilizan(24). Parece ser sólo una cuestión de tiempo y de resolución de algunos problemas tecnológicos(25).

Para algunos la cuestión es si esta información genómica tiene valor médico y aplicación en la clínica(26). En realidad la cuestión es cómo dárselo. Cómo interpretar esta información, cómo transmitirla y cómo utilizarla en medidas preventivas y de impacto en la salud de los pacientes.

Como paso intermedio algunos plantean que es mejor centrarse en el análisis de variantes genéticas ya estudiadas y de comprobado efecto sobre afecciones humanas. La mayoría de la información obtenida de la secuenciación de un genoma humano completo sería (hoy) de escasa utilidad, pero la secuenciación de un grupo selecto de regiones genómicas de probada influencia sobre fenotipos humanos puede tener mucha utilidad clínica(27,28).

En cualquier caso, el Personal Genome Project(29) ya está en desarrollo. En el mismo se busca secuenciar completos los genomas de voluntarios y generar información compartida (de uso público) de valor en genómica humana. Se planea llegar a 100.000 genomas secuenciados, empezando por las regiones codificantes (poco más de 1% de cada genoma). La meta es acelerar la investigación eliminando las restricciones asociadas con la privacidad de la información (tanto en secuencias, datos fenotípicos, como en tecnologías desarrolladas). La idea es que cuanta más información esté disponible de uso libre, la investigación progresa más rápido. Esto podría propiciar una revolución en genómica similar a la producida en los años 80 con las computadoras personales(30). Los primeros resultados ya están disponibles (sobre los diez primeros voluntarios) (31) y los medios periodísticos más importantes(32) (sin contar los blogs sobre ciencia) reportan cientos de noticias y comentarios al respecto.

Una cosa es indudable, la cantidad de datos que se generarán es impresionante, nunca antes disponible a la comunidad médica y de investigadores, y el trabajo en genética médica de las próximas décadas será cómo transformar todos esos datos en información y conocimiento clínicamente utilizable.

Polémica

A pesar de este brillo aparentemente cegador, recientemente se ha generado una intensa polémica en el primer mundo, dado que diversas compañías privadas comenzaron a ofrecer tests basados en la genética directamente al público (véase por ejemplo: www.23andme.com www. perlegen.com www.navigenetics.com www. DNATraits. com www.DNAdirect.com o www.decodeme.com). Los pioneros (2002) en este sentido habían sido empresas como www.sciona.com o www.genovations.com. El tema también está instalado en nuestro medio.

Los servicios de estas empresas cuestan entre 400 y 1.000 dólares e incluyen prácticamente todas las variantes de importancia médica conocidas hoy. Analizan entre 500.000 y 1.000.000 de variantes del tipo SNP (algo similar al concepto expuesto anteriormente de analizar un conjunto de variantes de interés).

Periódicamente, y desde hace buen tiempo(33-35), han salido en las principales revistas médicas comentarios (en general en contra o al menos con serios reparos) sobre el uso del perfil genómico como parte de la clínica médica preventiva y, especialmente, sobre su venta directa al público. El punto álgido llegó el año pasado cuando el estado de California prohibió la venta directa online al público(36). La discusión se centraba en si la información genómica analizada por estas compañías es medicina diagnóstica, y debe ser, por lo tanto, analizada bajo la supervisión de médicos, o, por el contrario, si son "servicios informativos" sobre la genética personal a los que todos tenemos derecho de manera irrestricta y sin "intermediaros"(37).

Sergey Brin, cofundador de Google y esposo de una de las cofundadoras de la empresa 23 and me, se realizó el test y encontró que era portador de una mutación que le implica un riesgo de entre 20%-80% de desarrollar enfermedad de Parkinson a lo largo de su vida. Lejos de ocultar el hecho, y como forma de participar en la polémica, publicó sus resultados y opiniones en su blog personal(38).

Más allá de qué se debe considerar "información médica" y qué es "información personal", el tema más importante desde el punto de vista médico es la utilidad de ciertos tests genéticos para mejorar la salud y prevenir la enfermedad y los potenciales efectos adversos de disponer de una información que es difícil de interpretar. Otro punto a tener en cuenta es que la mayoría de los profesionales de la salud no sabrían qué hacer con los resultados del informe o probablemente no cuenten con el tiempo necesario para analizarlo a fondo y ensayar medidas individualizadas con sus pacientes (y sus familias, eventualmente).

Perfil genómico: multifactorialidad, complejidad,

variantes genéticas, modelos y más complejidad

La variación cuantitativa es ubicua en biología. La mayoría de los rasgos humanos no muestran una variación discreta simple sino que los individuos nos distinguimos por diferencias de grado. La mayor parte de la variación, para la mayoría de los caracteres y en la mayoría de las personas, cae dentro de un rango "normal" y la enfermedad hereditaria es un extremo dentro de una distribución normal (en el sentido estadístico) del fenotipo(39). La mayoría de las afecciones humanas también siguen esta distribución, al menos si las miramos desde el punto de vista de los riesgos o las variaciones subyacentes en su etiología. En general (exceptuando las afecciones de herencia monogénica de baja frecuencia), los cambios en el ADN no llevan directamente a que se produzca una enfermedad, sino que afectan nodos de redes moleculares complejas que subyacen a estos fenotipos y que se ven influidas desde diversos puntos. De esta forma tenemos un sistema complejo, no lineal, donde el efecto de una variante genética muestra una gran dependencia del contexto (genético y ambiental) en que se expresa(40).

La hipótesis que mejor explica, a nivel poblacional, la determinación genética del riesgo de patologías (multifactoriales) complejas es la denominada: common variant/weak effect/common disease (variante común/efecto pequeño/enfermedad común) (41). Es decir, qué variantes genéticas polimórficas (frecuentes en la población), de efectos pequeños y en general aditivos (pero también interactivos) sobre el fenotipo, son las que determinan el riesgo genético del desarrollo de la afección. Por lo tanto, la susceptibilidad genética en las enfermedades multifactoriales es probabilística, en vez de determinista, siendo posible que el efecto de las variantes genéticas varíe grandemente según el contexto ambiental.

En estos casos, las diferencias en cuanto a susceptibilidad son el resultado, no de mutaciones raras, sino del efecto de varios alelos, distribuidos en varios loci que son relativamente comunes en la población, que producen diferencias funcionales leves y graduales(42), y que existen también en individuos sin patología evidente (es decir forman parte de la variación genética normal de la población). No son ni necesarios ni suficientes para producir patología; no son "genes de determinada enfermedad" sino que pueden ser indicadores de susceptibilidad. En general estos alelos frecuentes son probablemente antiguos en el pool genético humano y aparecieron previamente a la separación de las actuales poblaciones humanas por lo que estarían presentes en todas (si bien con diferentes de frecuencias alélicas entre ellas) (43).

Desde el punto de vista molecular la mayoría de esta variabilidad humana está dada por los denominados SNPs. El resto está dado por variaciones del tipo: microsatélites, minisatélites (VNTR), polimorfismos inserción/delección (indels) (44-47) y variaciones en el número de copias de regiones genómicas más extensas(48). Todas estas variaciones pueden ser subyacentes en la etiología tanto de "afecciones genéticas" como en el componente genético de susceptibilidad en patologías multifactoriales(49).

No todos están de acuerdo en que las variantes comunes sean la explicación única a las afecciones frecuentes. En la mayoría de estos estudios las variantes comunes explican sólo una parte de la agregación familiar, lo que se debería a que otras variantes menos frecuentes participan significativamente en la determinación de subtipos de ciertas enfermedades. Los GWAS detectan fundamentalmente aquellas variantes con una relativamente alta frecuencia poblacional (>5%) y efectos pequeños sobre el fenotipo. Por el contrario, los estudios familiares de ligamiento detectan variantes de efecto mayor y, en general, frecuencias poblacionales muy bajas. Para "disecar" completamente el componente genético de las afecciones comunes será necesario tener en cuenta las variantes comunes y variantes menos frecuentes pero de efecto marcado en determinados subgrupos de pacientes(50,51). Son varias las descripciones de mutaciones raras (con una frecuencia poblacional de menos de 1%) que explican una parte de la aparición de afecciones comunes(52-55).

Además se deben tener en cuenta otros tipos de variaciones genéticas (tabla 2) que afectan el riesgo o la susceptibilidad a determinadas afecciones y que complejizan aún más un "perfil genómico de riesgo". La búsqueda de variantes genéticas en afecciones complejas se ha centrado hasta ahora en SNPs ubicados en regiones codificantes o reguladoras, o ambas. En los últimos años han surgido estudios que vinculan ganancias o pérdidas de segmentos genómicos a la predisposición a diversas afecciones multifactoriales o la susceptibilidad a infecciones. Estas variaciones estructurales en nuestro genoma(56) (desde variaciones visibles a nivel citogenético a duplicaciones o delecciones de pocos Kb, denominadas CNVs o copy number variation) son mucho más frecuentes de lo que se pensaba(57) y pueden ser tan importantes como los SNPs en la determinación de nuestras características y fenotipos patológicos(58,59).

Para tener una idea aproximada: si uno considera solamente los SNPs la similitud genética entre dos individuos normales es de 99,9%, pero si se consideran además las variantes estructurales esta similitud baja a 99,5% (enorme diferencia).

De todos modos, con la secuenciación de genomas completos a bajo costo todas estas variantes menos frecuentes se van a encontrar y se van incorporar, al menos parcialmente, a perfiles riesgo individuales. Ya son varios los trabajos que demuestran la influencia de CNVs en afecciones multifactoriales humanas(60-63). Los GWAS y los chips empiezan a considerar las CNVs(64) y las asociaciones con la patología humana empiezan a aparecer(65).

El Proyecto 1000 genomas(66) busca catalogar la variación presente en nuestro genoma mediante la secuenciación completa de una muestra representativa del mismo (a nivel poblacional). De esta forma se buscan identificar todas las formas de variabilidad del genoma humano.

Asimismo, se comienzan a analizar las influencias epigenéticas en el desarrollo de afecciones complejas(67). La investigación de punta en genética ha tratado de ir más allá de la secuencia de ADN, apuntando a la epigenética (metilación de ADN, modificaciones de las histonas, regulación genética mediada por ARN) (68), y más allá de las secuencias de ADN codificantes de proteínas, resaltando el papel de los ARN no traducidos en el control del genoma(69,70) y la determinación de enfermedades(71).

Adicionalmente se deben tener en cuenta las interacciones genoma-ambiente, las cuales, para la mayoría de las afecciones humanas, son los determinantes etiopatogénicos más importantes, así como con respecto a los rasgos normales del ser humano. La relevancia de la nutrición y otros determinantes ambientales comenzó a estudiarse en modelos animales, como el ratón, donde se determinó que la nutrición de la madre durante el embarazo podía afectar el color de pelo de las crías a través de un efecto epigenético ("herencia epigenética" y "epimutaciones") (72,73). Actualmente son múltiples las líneas de investigación en nutrigenómica(74,75) que consideran las interacciones de nuestro genoma en la respuesta a nutrientes y xenobióticos en la determinación de afecciones humanas. Asimismo son varias las teorías que postulan al estrés intrauterino, a través de modificaciones epigenéticas, como origen de enfermedades metabólicas y de susceptibilidad a enfermedades de la vida adulta ("reprogramación fetal") (76,77). Este amplio campo de las modificaciones epigenéticas y las afecciones humanas(78,79) se torna aún más complejo por el hecho de que las señales epigenéticas pueden ser modificadas por factores ambientales, transmitidas a las siguientes generaciones como tales(80) y se piensa que juegan un rol importante en la patogenia de enfermedades comunes(81,82).

El conocimiento del papel de nuestros genomas en la determinación de enfermedades deberá ir incluyendo estos recientes descubrimientos.

Perfiles genómicos

Los primeros se han elaborado y comienzan a probarse en diferentes poblaciones y en su aplicabilidad clínica. Nótese que en esta sección todas las citas bibliográficas son de los últimos cinco años.

Existen modelos teóricos que plantean la posibilidad de obtener un aceptable valor predictivo, en base al análisis de un grupo de variantes genéticas, considerando o no factores de riesgo ambientales concurrentes(83-85). La limitación obvia de estos modelos es la dificultad en considerar las interacciones gene-ambiente (que en la mayoría de los casos van mucho más allá de los efectos aditivos). Estas interacciones son esperables a nivel teórico y se han comprobado en varios casos de extrema relevancia clínica; por ejemplo, entre los determinantes genéticos de la enfermedad coronaria y el tabaquismo(86-88). La solución será refinar estos modelos incluyendo estas, a veces, complejísimas interacciones. Tarea para la próxima década, cuando menos.

En los últimos años se han realizado varios estudios que comienzan a analizar el efecto de un grupo de variantes genéticas combinadas (perfil genómico) en la determinación del riesgo de varias afecciones frecuentes. En todos los casos se demuestra, como era de esperar, que a medida que se suman alelos considerados individualmente de riesgo, la probabilidad de aparición de la afección aumenta (en algunos casos de forma aditiva y en otros de forma interactiva). Se han realizado estudios para hipertensión arterial(89,90), stroke(91,92), enfermedad coronaria(93-96), diabetes(97-99), obesidad(100), dislipemias(101) y asma(102), entre otros.

En cáncer también empiezan a aparecer algoritmos que consideran la acumulación de variantes genéticas de riesgo y la predicción de ciertos cánceres como, por ejemplo, de mama(103). Estos usos del conocimiento de un perfil genómico de riesgo en cáncer se suman a los de las mutaciones previamente conocidas (antes llamados oncogenes y genes supresores de tumores) favorecedoras de diversos tipos de cáncer, fundamentalmente en mama y colon(104).

En algunos casos, los riesgos estimados con estos algoritmos (en enfermedad cardiovascular aterosclerótica) alcanzan los de afecciones causadas por genes de efecto mayor y grandes determinantes de enfermedad cardiovascular en ciertas familias como la hipercolesterolemia familiar(105.106). Por otro lado, las estimaciones de la magnitud de efecto sobre el riesgo de algunas variantes genéticas en combinación con el estado de fumador son mayores que las de factores establecidos como el elevado colesterol o la hipertensión(107). Por lo tanto, con una consideración de los factores (genéticos y ambientales) adecuados, en número suficiente para dar cuenta de la poligenia y complejidad de estos fenotipos, se pueden alcanzar estimaciones de riesgo de alto impacto en subgrupos de individuos (y familias).

En algunos casos, la enorme potencia de herramientas como los metaanálisis de GWAS (reuniendo casi 16.000 individuos y más de dos millones de SNPs determinados en cada uno de ellos) permiten encontrar las variantes genéticas que subyacen a rasgos como la estatura y establecer perfiles que predicen el incremento de estatura determinado por cada alelo(108). Todo esto en un solo estudio de este tipo. La otra cara de la moneda: estos estudios demuestran que el porcentaje de la varianza en la estatura que se determina con este grupo de genes es muy bajo, lo que refleja que se trata de un rasgo muy poligénico y altamente influido por variables ambientales. Es la contradicción entre la herramienta más potente que tenemos para la identificación de genes y la enorme complejidad de algunos rasgos humanos.

Posibles aplicaciones en la clínica

1. Detección de riesgos individuales (y familiares) para diversas afecciones. La identificación de las variantes genéticas que influyen el riesgo de una determinada enfermedad se pueden analizar a nivel del genoma de los pacientes y estimar esta "predisposición".

La complejidad subyacente a estas afecciones hace que sea difícil capturar juntas todas estas variables. Al momento, la mejor herramienta predictiva que brinda una visión "de baja resolución" del riesgo genómico es la historia familiar, que además goza de otras ventajas como su bajo costo. Como desventaja tiene que lleva tiempo, a veces muchas entrevistas, y requiere en muchos casos de interpretaciones ulteriores para ser de valor(109-110). Es decir, no está adaptada a la forma de funcionamiento de la mayoría de nuestras consultas médicas.

Mucho se ha discutido, fundamentalmente en el campo de la genética cardiovascular, sobre si los tests genéticos agregan información útil a las mediciones habituales de factores de riesgo cardiovascular(111). En relación con esto debemos tener en cuenta que:

i. Los factores de riesgo genéticos se pueden observar en cualquier momento (eventualmente desde el nacimiento).

ii. Los datos habitualmente usados en las tablas "tradicionales" de riesgo son datos promedio para grandes poblaciones de individuos heterogéneos; deben existir subpoblaciones en los que el conocimiento del perfil genómico o incluso polimorfismos individuales agreguen mucha más capacidad de predicción.

iii. Los efectos de los polimorfismos pueden ser amplificados (o disminuidos) en la medida que los individuos envejecen.

iv. El verdadero valor del análisis genotípico aparecerá si se tiene en cuenta en el análisis las interacciones ambientales (dependencia del contexto) y combinaciones de polimorfismos (concepto de "perfil genómico de riesgo").

v. Se deben tener en cuenta los aspectos psicológicos de los "tests genómicos": pueden ser perjudiciales (generando ansiedad o temores); también pueden ser beneficiosos y hacer propender a una mayor prevención a nivel familiar.

vi. Hay que tener en cuenta aspectos preventivos familiares, y de selección, mediante la historia familiar fundamentalmente, de la población en la cual usar estos polimorfismos.

vii. Los "factores de riesgo tradicionales" dan cuenta de aproximadamente 50% de la varianza del riesgo de enfermedad coronaria(112). ¿Y el otro 50%? Se han identificado polimorfismos genéticos que tienen un efecto sobre el riesgo cardiovascular que no se debe a influencias sobre factores de riesgo tradicionales (gene ApoE, locus 9p21) (ref. 95).

viii. El perfil genómico ayuda a considerar la heterogeneidad etiopatogénica de las afecciones humanas. Para muchas de estas afecciones comunes hay abundante evidencia que las bases moleculares de la susceptibilidad y su historia natural varían marcadamente entre los individuos. Las etiquetas diagnósticas que usamos son en muchos casos "vías finales" a las que se pueden llegar por muchos caminos (etiopatogénicos). Es de esperar que pacientes diferentes (genéticamente) se deban diagnosticar y tratar diferente.

ix. Varios de los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular lo son además para otras afecciones, fundamentalmente neurodegenerativas(113,114). Un perfil puede evaluar múltiples riesgos, permitiendo una visión holística y preventiva del individuo(115).

2. Información de valor farmacogenético. La farmacogenética estudia cómo las diferencias genéticas entre los individuos influencian la variabilidad en la respuesta a los fármacos(116). La farmacogenética permite una terapéutica "individualizada", es decir, el tener en cuenta el perfil genético de cada paciente a la hora de prescribir fármacos para obtener el mayor beneficio terapéutico y minimizar los efectos adversos(117).

También se puede pensar en el desarrollo de agentes terapéuticos especialmente indicados para determinadas subpoblaciones (en lo que se refiere a predisposiciones genéticas a enfermedades o respuesta a fármacos), eliminando así la contradicción inherente al uso de agentes farmacológicos uniformes para tratar a pacientes genéticamente diversos y patologías etiopatogénicamente heterogéneas. De este modo, las indicaciones para los fármacos estarían basadas más en mecanismos patogénicos compartidos que en presentaciones clínicas similares(118).

De este conocimiento surge una serie de posibles aplicaciones a la práctica médica habitual, especialmente en áreas específicas donde se utilizan fármacos con rangos terapéuticos estrechos y efectos adversos potencialmente graves, como la warfarina(119-121), o donde, dada la heterogeneidad etiopatogénica, es difícil lograr el tratamiento individualizado óptimo para cada caso(122).

3. Información de valor nutrigenético. De la misma forma, cada vez se disponen de más datos sobre cómo nuestro genoma nos hace responder diferente a intervenciones dietéticas preventivas. El campo de la nutrigenética estudia estas interacciones y su aplicación clínica(123,124).

4. Información pronóstica. Una vez establecida una enfermedad, el curso o las complicaciones que en ella pueden aparecer es influido también por los genes. Esto está muy bien estudiado, por ejemplo, en diabetes en relación con el riesgo de progresión de la nefropatía(125,126) y de enfermedad coronaria(127,128).

5. Generación de nuevos conocimientos fisiopatológicos a nivel molecular. La empresa de determinar los genes y sus interacciones vinculados a las más importantes afecciones humanas es tan ambiciosa que es un fin en sí misma. La posibilidad de explorar y desarrollar nuevas metodologías y tecnologías, de desarrollar nuestros recursos de investigación genómica, de formación de recursos humanos, de interconexión entre grupos de científicos y clínicos, puede hacer avanzar el bienestar humano aun sin resultar en descubrimientos de valor médico inmediato.

En los hechos varios polimorfismos genéticos se utilizan en la clínica con un encare netamente preventivo y como parte rutinaria de la atención médica (tabla 3).

Es de esperar que la acumulación de datos a correlacionar (genotipo/fenotipo) favorezca una mayor investigación y el desarrollo de aplicaciones clínicas (ver más abajo). Todos los proyectos de investigación genómica de gran escala (tabla 4) destacan este aspecto(129). Por ejemplo, el conocimiento de que el gene del factor H del complemento es uno de los principales determinantes de la degeneración macular asociada al envejecimiento abre la puerta al tratamiento y prevención de esta afección con inhibidores del complemento(130).

Perspectivas y futuro

Haciendo un poco de futurismo: simplemente por acumulación y continuando las tendencias actuales, es altamente probable que: 1) se encuentren nuevas asociaciones de polimorfismos genéticos y enfermedades; 2) se aclaren cada vez más las que ya se conocen y se definan los riesgos y efectos clínicos asociados a las mismas; 3) se analicen perfiles de varios polimorfismos frente a distintas situaciones clínicas; 4) se incorporen datos de distintas poblaciones humanas y distintos ambientes a estos análisis; 5) se desarrollen nuevos GWAS sobre la mayoría de las afecciones frecuentes; 6) se refinen las herramientas y se realicen metaanálisis sobre este vastísimo monto de datos acumulados (muchos de ellos de dominio público)(131,132); 7) se generen nuevas herramientas alta capacidad de procesamiento(133,134) para la identificación de genes vinculados a afecciones humanas y se estudien las implicancias fisiopatológicas de esas variantes(135); 8) se generen nuevas correlaciones genotipo-fenotipo a partir del uso de "endofenotipos" (o marcadores biológicos intermediarios), es decir medidas objetivas que permiten clasificar a los pacientes con aparentemente la misma enfermedad en subgrupos de diferente evolución y respuesta(136); 9) los costos de los análisis genómicos sigan bajando(137).

Por lo tanto, es claro que la utilización de los perfiles genómicos va a aumentar. Probablemente, de forma análoga a como ha sucedido con la informática(29), el propio uso masivo generará más herramientas, grupos de trabajo interrelacionados, liberalización de la información, conocimiento masivo compartido en tiempo real, correlación de información genotípica y fenotípica, y se irán respondiendo las preguntas centrales que nos hacemos hoy, respecto de la utilidad clínica de estas herramientas, usándolas y trabajando con ellas.

Desde los comienzos del Proyecto Genoma Humano se vienen analizando las implicancias sociales, legales, éticas y psicológicas que se deberán tener en cuenta en la era de la genómica aplicada en medicina(138,139). A nivel local(140) deberemos determinar cómo utilizar estas herramientas en nuestro medio y desarrollar experiencia en cómo comunicar a nuestros pacientes información médica sobre riesgos de enfermedad y prevención a partir de la información genómica. Deberemos incorporar la información genética como un componente más de la práctica clínica o, dicho de otra manera, deberemos considerar al genoma del paciente como parte de su "anatomía y fisiología".

En Uruguay

La medicina genómica comenzó a aplicarse recientemente desde el Área Genética Molecular de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV) (141), con un encare fundamentalmente preventivo dirigido a la identificación y estratificación de riesgo cardiovascular(142), y en el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina(143), dirigido al diagnóstico y asesoramiento genético, fundamentalmente en neurogenética.

En el área de la oncogenética también ha habido importantes trabajos aplicados a la prevención: la Unidad de Oncogenética del Servicio de Oncología Clínica del Hospital de Clínicas(144,145) y el Grupo Colaborativo Uruguayo: Investigación de Afecciones Oncológicas Hereditarias basado en el Hospital Militar(146,147).

Más recientemente, algunas empresas comenzaron a ofrecer estos servicios.

La incorporación de estas herramientas implica su manejo por parte de la comunidad médica(148,149). En nuestro medio (probablemente en otros también) la adecuación de los programas de estudio es mucho más lenta que los avances tecnológicos, por lo que estas tecnologías, desarrolladas fundamentalmente en los últimos 15 años, son escasamente manejadas por el grueso de los médicos en el país. Esta situación no es única de nuestro medio(150).

A modo de ejemplo en referencia a América Latina, México desarrolló recientemente un Instituto Nacional de Medicina Genómica(151). En Uruguay tenemos una serie de circunstancias a favor que nos permitirían ser pioneros en la incorporación de este tipo de herramientas de forma adecuada a las posibilidades y necesidades del medio: 1) una buena oferta de cursos en el marco de la Universidad de la República (de bajo costo) sobre genética aplicada a la medicina y sobre genética básica, tanto presenciales como on-line(152); 2) una abundante bibliografía disponible de acceso fácil y gratuito; 3) una creciente formación de recursos humanos en genética (tanto básica como aplicada a diferentes áreas); 4) una buena capacidad de interacción entre clínicos y básicos, por vías tanto formales como informales (probablemente estas últimas sean las más importantes); 5) el trabajo de algunas entidades y empresas que como parte de sus servicios han desarrollado recursos informativos, educativos y de asesoramiento, disponibles para la comunidad médica(153).

Mucho queda por hacer. Los años siguientes serán determinantes y las tareas más importantes por delante no son de resolución meramente tecnológica sino que tienen que ver con el manejo de una herramienta potencialmente revolucionaria en medicina.

Summary

Over the last ten years knowledge on medical genetics and the ability to analyze the human genome have shown a steep block curve.

This tendency is likely to continue in the coming years, and thus require the introduction of these tools in the every day medical practice.

Today we witness the first serious attempts to apply human genomics to health care services. Knowledge on genetic bases, and interactions at molecular level leading to human diseases have huge potential for improving their diagnosis, prognosis, treatment and prevention; and it implies a challenge as to how to interpret this information and how to train medical doctors in their application.

The present article comprises a study of the last progress made, and benefits and limitations of genomic analysis in clinical practice and its tools, and it also includes a sketch of tendencies and their extrapolation in the near future and, finally, the situation in our country is analyzed.

Résumé

Au cours des dix dernières années, on a vu une augmentation exponentielle aussi bien des connaissances de la génétique médicale que dans la capacité d’analyse le génome humain. Dans les années à venir, il est probable que ces tendances continueront, en rendant nécessaire l’incorporation de ces outils dans la pratique médicale quotidienne. Actuellement, nous assistons aux premiers essais sérieux d’application de la génomique humaine à l’attention de la santé. La connaissance des bases génétiques, et les interactions au niveau moléculaire qui conduisent aux maladies humaines, ont des potentialités énormes pour améliorer le diagnostic, le pronostic, le traitement et la prévention de celles-ci, et implique le défi de comment interpréter cette information et de comment former les médecins pour qu’ils l’utilisent.

Dans ce travail, nous analysons les derniers dévelop-pements, les bénéfices et les contraintes de l’analyse génomique en clinique, les outils utilisés pour ce faire, nous faisons l’ébauche de quelques tendances et leur extrapolation dans le futur immédiat et, enfin, nous analysons la situation dans notre milieu.

Resumo

Nos últimos dez anos observou-se um aumento exponencial tanto do conhecimento de genética médica como da capacidade de analisar o genoma humano. É provável que esta tendência se mantenha nos próximos anos, sendo necessário, portanto incorporar estas ferramentas na prática médica diária. Atualmente estamos assistindo às primeiras tentativas sérias de aplicar a genômica humana à atenção de saúde. O conhecimento das bases genéticas, e das interações a nível molecular que causam as doenças humanas, têm um potencial enorme para melhorar o diagnóstico, o prognóstico, o tratamento e a prevenção das mesmas, e gera o desafio para interpretar essa informação e para educar os médicos sobre como utilizá-la.

Neste trabalho analisamos os últimos progressos, os benefícios e as limitações da aplicação da análise genômica na clínica, as ferramentas utilizadas com esse fim, sugerimos algumas tendências e fazemos algumas extrapolações para o futuro imediato, e finalmente, analisamos a situação no nosso meio.

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