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Introducción
El cáncer es la principal causa de muerte a nivel mundial de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) y Uruguay no es la excepción.1) Según la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer, en Uruguay esta enfermedad ocupa el segundo lugar como causa de muerte luego de las enfermedades cardiovasculares; constituyendo un cuarto del total de los fallecimientos registrados.2
La inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICI), han revolucionado el tratamiento del cáncer mejorando significativamente la sobrevida, superando ampliamente los resultados obtenidos con terapias convencionales como la quimioterapia.
Los ICI actúan bloqueando moléculas reguladoras negativas del sistema inmune, como el eje PD1-PDL1 y CTLA-4, lo que permite potenciar las actividades citotóxicas reactivando los mecanismos efectores antitumorales. Debido a la eficacia demostrada, estos tratamientos se han incorporado ampliamente en los esquemas terapéuticos oncológicos actuales, utilizados tanto en combinación con quimioterapia o terapias dirigidas, como en monoterapia.
Sin embargo, la activación inmune inducida por estos tratamientos puede desencadenar efectos adversos inmunomediados (irAEs, immune-related adverse events), que reflejan una desregulación del sistema inmune con daño a tejidos normales. Los irAEs representan una toxicidad distintiva de los ICI, derivada de la activación sostenida del sistema inmune.
Estas reacciones pueden clasificarse según su gravedad (grados 1 a 4, de acuerdo con los criterios del Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), el órgano o sistema afectado, y el momento de aparición 3,4,5).
Los órganos más comúnmente comprometidos son la piel (rash, prurito, vitiligo), el sistema digestivo (colitis, diarrea), el sistema endocrino (hipofisitis, tiroiditis, insuficiencia adrenal), pulmón (neumonitis), hígado (hepatitis autoinmune) y, con menor frecuencia, el sistema nervioso central y periférico (neuropatías, encefalitis), el corazón (miocarditis) y riñón (nefritis intersticial) 3,5,6,7). La presentación clínica es variable y, en ocasiones, inespecífica, lo que puede dificultar el diagnóstico precoz.
El enfoque diagnóstico de los irAEs debe ser integral y orientado al órgano blanco, incluyendo evaluación clínica detallada, pruebas bioquímicas, estudios por imágenes y, en algunos casos, biopsia. Es fundamental descartar otras causas de toxicidad, progresión tumoral, infecciones o efectos adversos de tratamientos concomitantes 5,6).
El manejo de los irAEs se basa en la suspensión temporal o definitiva del ICI de acuerdo a la gravedad y en la administración de inmunosupresores, siendo los corticosteroides sistémicos la primera línea de tratamiento. En casos refractarios o graves, puede requerirse el uso de agentes inmunomoduladores como infliximab, micofenolato, tocilizumab o ciclofosfamida, dependiendo del órgano afectado 5,8). El tratamiento debe ser escalonado y supervisado por equipos multidisciplinarios, integrando oncología, gastroenterología, endocrinología, neumología, neurología o reumatología, según el caso 4,5,6,7,8,9,10,11).
El reconocimiento precoz y el tratamiento adecuado de los irAEs son fundamentales para evitar complicaciones graves e irreversibles, permitiendo además la eventual reintroducción segura de la inmunoterapia en pacientes seleccionados 4,5,6,7,8,9,10,11).
Este trabajo tiene como objetivo evaluar los efectos adversos inmunomediados (irAEs) y su frecuencia en pacientes con tumores sólidos tratados con inhibidores de puntos de control (inmunoterapia) en monodroga o combinada, en cuatro centros públicos y privados de Montevideo, Uruguay.
Metodología
a) Tipo de estudio
Estudio observacional, descriptivo, transversal y retrospectivo. Análisis de datos de pacientes portadores de tumores sólidos que recibieron tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico en cuatro centros asistenciales de Montevideo, Uruguay, en el periodo comprendido entre 2021-2024.
b) Población
Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de cáncer (tumores sólidos) que recibieron al menos un ciclo de tratamiento de inmunoterapia con ICIs, en el Hospital de Clínicas, Médica Uruguaya, SMI y Círculo Católico.
La muestra fue seleccionada por conveniencia de acceso, incluyendo a todos los pacientes que otorgaron su consentimiento para participar, y que cumplieran con los criterios de inclusión y de exclusión establecidos.
c) Criterios de inclusión
Pacientes mayores de 18 años con tumores sólidos, que hayan firmado el consentimiento informado y que hayan recibido tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia o terapia dirigida.
d) Criterios de exclusión
Pacientes menores de 18 años, portadores de tumores hematológicos y aquellos que no otorgaron su consentimiento informado.
e)Variables
Caracteristicas epidemiologicas como, edad, sexo, tipo y características histológicas del tumor, estadificación TNM, número de metástasis, sitio de metástasis.
Antecedentes personales: cardiovasculares, respiratorios, neurológicos, nefrourológicos, gastrointestinales, hematológicos, metabólicos, otras neoplasias, VIH, tóxicos (alcohol, tabaco).
Tratamiento recibido: tipo de inmunoterapia recibida (anti PD-1, anti PD-L1, anti CTLA-4), tratamiento concomitante o previo con quimioterapia, suspensión del tratamiento y su causa. Tiempo bajo tratamiento: definido como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la suspensión de este ya sea por fallecimiento, efecto adverso (EA), progresión o abandono.
Tiempo de aparición de los efectos adversos: tiempo entre el inicio del tratamiento y la aparición del EA.
Efectos adversos: neumonitis, rash cutáneo, prurito, vitiligo, mialgia, artralgia, fatiga, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, hiperglucemia, polineuropatía, miocarditis, colitis, transaminitis, disminución del apetito, dolor abdominal, vómitos, náuseas, diarrea, anemia, trombocitopenia, nefritis, insuficiencia renal.
f) Análisis estadísitco
Los datos se recolectaron a través de la revisión de historias clínicas, la recolección de datos personales, clínicos y epidemiológicos de los pacientes tratados bajo estos regímenes, luego de asegurar anteriormente el consentimiento informado de cada paciente o familiar (en caso de pacientes fallecidos).
Se desarrolló un análisis descriptivo de los resultados. Las variables cualitativas se presentaron mediante frecuencias absolutas y relativas, y posteriormente en gráficas de barra. Para las cuantitativas se utilizaron medidas de resumen (mediana, media y desvío estándar) Para el contraste de variables cualitativas correspondientes se utilizó el test de Chi Cuadrado con el programa estadístico JASP.
Se utilizó el método de Kaplan-Meier con el programa estadístico SPSS® versión 25 para calcular la mediana de tiempo bajo tratamiento hasta la suspensión o fallecimiento por cualquier causa.
g) Consideraciones éticas
Para este trabajo se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. El estudio fue registrado previamente en el Ministerio de Salud Pública (MSP) bajo el número de referencia 9063703. Fue aprobado por el Comité de Ética de todas las instituciones involucradas. Se incluyeron los criterios tanto nacionales como internacionales en cuanto a las normas éticas para las investigaciones biomédicas cumpliendo con el decreto número 158/019 el cual remite en su fundamentación a la declaración de Helsinki del año 2000, a la Declaración Universal de Derechos Humanos, a los artículos 44 y 72 de la Constitución de la República, la Ley No 9202 del artículo 44 del Anexo del Decreto número 379/008, la Ley 18331, la Ley 18335 y el Artículo 339 de la Ley 18362.
Resultados
Se analizaron 158 pacientes. En la tabla 1 se presentan las características de los mismos.
Tabla 1: Características de la población. Los resultados expresan n (%) o media ± desviación estándar y en porcentajes. Abreviaturas: CBP- cáncer broncopulmonar, ORL-otorrinolaringológico
En la gráfica 1 se presenta el tratamiento. 87/158 pacientes (55,1%) recibieron inmunoterapia como monoterapia, 8/158 (5,1%) recibieron una combinación de inmunoterapia, 49/158 (31%) recibieron inmunoterapia en combinación con quimioterapia y 14/158 (8,8%) la recibieron asociada a inhibidores de la tirosin cinasa (ITK).
Gráfica 1: Distribución de los pacientes según el tratamiento recibido. Abreviaturas: IT -inmunoterapia, IT/IT- combinación de inmunoterapia, IT/QT- combinación inmunoterapia y quimioterapia, IT/ITK- combinación inmunoterpaia e inhibidores tirosin-quinasa.
En cuanto a la presencia de toxicidades de acuerdo al tratamiento recibido, el 49,5% (n=47) de los pacientes tratados en monodroga (ICI, ICI+ICI) presentaron efectos adversos, 64,3% (n=9) de aquellos tratados con ICI en combinación con ITK y 67,4% (n=33) de quienes recibieron ICI en combinación con QT. Gráfico 2.
Gráfico 2: Presencia de efectos adversos en los diversos tipos de tratamiento. Abrviaturas: Abreviaturas: IT - inmunoterapia, IT/QT- combinación inmunoterapia y quimioterapia, IT/ITK- combinación inmunoterpaia e inhibidores tirosin-quinasa.
En la tabla 2 se describen los efectos adversos divididos por sistema.
Tabla 2: Registro total de efectos adversos. Resultados expresados en frecuencia absoluta (n) y relativa (%).
Los efectos adversos hematológicos fueron los más frecuentes, presentes en un 31% (n=49) de la población, el más frecuente fue anemia en un 16% (n=26). En segundo lugar siguieron las toxicidades generales, que se presentaron en un 30% (n=48). Dentro de estas, la más prevalente fue la astenia (18%), los eventos músculo esqueléticos (9%), seguido de “otros” (3%). El tercer grupo más frecuente fueron los efectos adversos digestivos, reportados en un 19% (n=29), siendo náuseas el más frecuente (7%). En cuarto lugar, los efectos adversos endocrinos estuvieron presentes en 26 pacientes, representando un 16,6% de la población estudiada. El hipotiroidismo y el hipertiroidismo fueron los más frecuentes (15%). Los efectos adversos en la piel fueron reportados en 17 pacientes, un 11% de la población. En orden decreciente de frecuencia se reportaron: rash, prurito, vitiligo, psoriasis y “otros”. Con lo que respecta al sistema respiratorio, estos fueron poco frecuentes, siendo el único EA reportado la neumonitis en un 3%. Por último, tanto las toxicidades hepáticas como las oculares fueron las menos frecuentes. Hubo dos casos de cada una, representando un 1% de la población, (hepatitis y ojo seco respectivamente).
La mediana de tiempo de aparición de los EA para toda la población y para cualquier efecto adverso fue de 9 semanas. Los efectos adversos en piel tuvieron una mediana de 6 semanas, los endocrinológicos de 12, 9 semanas para los digestivos, 8 semanas para los respiratorios (incluyendo únicamente neumonitis), 9 para los hematológicos, 6 en los generales (incluyendo únicamente astenia) y 18 semanas los musculoesqueléticos.
En la gráfica 3 podemos observar la distribución de los efectos adversos clasificados por sistema de acuerdo al tratamiento recibido.
Gráfica 3: Efectos adversos por sistema según el tratamiento recibido (%). Abrviaturas: Abreviaturas: IT - inmunoterapia, IT/QT- combinación inmunoterapia y quimioterapia, IT/ITK- combinación inmunoterpaia e inhibidores tirosin-quinasa.
En la tabla 3 se muestran variables que pudieran impactar en la presencia de efectos adversos inmunomediados. El sexo, las enfermedades tabaco dependientes y el criterio de tratamiento no presentaron una relación estadisticamente significativa. El antecedente de enfermedades autoinmunes mostró una influencia en la probabilidad de aparición de toxicidades a nivel de la piel (valor p: 0,012), sistema endocrino (valor p: 0,012) e hígado (valor p: <0,001). Otra de las variables que demostró ser significativa fue la edad, observándose que los menores de 65 años tienen mayor probabilidad de presentar EA digestivos (valor p: 0,033), generales (valor p: 0,003) y cutáneos (valor p: 0,039).
Los pacientes estuvieron bajo tratamiento una mediana de 51 semanas (EE: 6.980, IC:95%). De los 158 pacientes que participaron del estudio, 40,5% de ellos continuaban en tratamiento al momento de finalizar el estudio, mientras que el 59,49% restante fallecieron o suspendieron el tratamiento. Gráfico 4.
Discusión
La relevancia de este estudio descriptivo multicéntrico, llevado a cabo en cuatro centros asistenciales de Montevideo - Uruguay, radica en su contribución al conocimiento local sobre los efectos adversos inmunomediados asociados al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, siendo el primero en describir y analizar dichas toxicidades en nuestro medio.
La actualización y difusión de estos datos resultan fundamentales para tomar decisiones informadas al considerar esta modalidad terapéutica, sopesando cuidadosamente sus riesgos y beneficios.
En términos generales, el estudio evidenció que la población se comporta de forma similar a los registros publicados.
Según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos 12), los efectos adversos en pacientes tratados con ICI son entre leves y moderados y afectan frecuentemente la piel, colon, sistema endócrino, hígado, pulmones, corazón, osteomuscular y sistema nervioso central. A su vez, en un estudio descriptivo realizado sobre 100 participantes en el “Hospital 12 de octubre de Madrid” (13 el cual tenía como objetivo describir los principales efectos inmunomediados, se observó́ que los más prevalentes fueron los generales, hepáticos, cutáneos y del sistema endocrino. Estos resultados son concordantes con los de este análisis.
En comparación con otros estudios, nuestro trabajo coincide en que por lo general, el prurito comienza antes que el rash, así como también que son los más frecuentes en cuanto a toxicidades de piel. 11,14,15,16 En cuanto a la frecuencia del rash y el prurito, en nuestro reporte fue menor a la esperada, lo que probablemente se deba a que sea un síntoma minimizado por los pacientes, o no diagnosticado o registrado de forma correcta por el clínico. Las toxicidades de piel se pudieron observar en promedio a partir de las 6 semanas para el grupo en combinación con quimioterapia y 6 para el monodroga, concordante con lo observado en otros estudios donde los mismos aparecían de 3 a 8 semanas posterior al inicio del tratamiento.
En consonancia con la bibliografía reportada, entre los efectos endocrinológicos aparecen con mayor frecuencia los distiroidismos, como hipotiroidismo e hipertiroidismo (15%), los cuales fueron agrupados para este análisis (Tabla 2), mientras que toxicidades como diabetes mellitus son menos frecuentes (0,6%). 17,18) El tiempo de aparición de los mismos también tuvo un comportamiento habitual en particular el hipotiroidismo con aparición en los primeros 3 meses de terapia, siendo 12 semanas para el grupo combinado con quimioterapia y 15 semanas para el grupo monodroga.
Acerca de los EA hepáticos, tuvimos una frecuencia baja, con 1% de la población estudiada, pertenecientes principalmente al grupo tratado con monodroga. Por esta razón vemos una posible asociación con un mecanismo inmunomediado.La misma fue baja en comparación con la bibliografía donde está presente hasta en un 4% en pacientes con monodroga y se incrementa en el tratamiento combinado. 18
Está descrito en otros trabajos que los EA oculares en pacientes con ICI son menores al 1%, siendo el más frecuente el ojo seco. Esto coincide con nuestro trabajo, en el cual pudimos observar un 1% de pacientes con dicho EA (tabla 2).
En cuanto a la esfera respiratoria, la neumonitis es el EA respiratorio que se ha registrado con mayor frecuencia dentro de las investigaciones, no obstante, su incidencia general es baja, constatándose un porcentaje de presentación de un 1-4%. Los resultados del presente trabajo son coincidentes registrándose un porcentaje de presentación de 3%.
El resto de los efectos adversos también fueron coincidentes con la literatura internacional.
Dentro de las limitaciones en el estudio podemos destacar dos aspectos. Por un lado, el reducido tamaño muestral no es representativo de ciertas características en la población general. Por otro lado, existe un contraste respecto a la mayoría de la bibliografía consultada ya que esos pacientes se encuentran bajo el marco de un ensayo clínico siendo muy estricto el reporte de los efectos adversos, en cambio en este trabajo se recabó información de historias clínicas en las que los datos pueden estar ausentes, y se depende del registro del médico tratante.
El aumento exponencial del uso de estos tratamientos, la aparición de nuevas indicaciones, junto a la mayor sospecha por parte de clínicos en puertas de emergencia, internistas y oncólogos sobre los efectos adversos inmunomediados, lleve a que estos porcentajes crezcan a corto plazo, junto al reporte de efectos adversos de mayor rareza y combinaciones de estos en un mismo paciente.
Conclusiones
El creciente uso de los inhibidores de punto de control inmune (inmunoterapia) en el tratamiento del cáncer, trae aparejado la aparición de un nuevo tipo de efectos adversos, conocidos como efectos adversos inmuno relacionados o irAEs. En este trabajo se reportaron los efectos adversos vinculados al tratamiento con inmunoterapia en cuatro centros de Montevideo, Uruguay. El porcentaje de irAEs descrito en este estudio coincide con los reportados en los ensayos clínicos y revisiones sobre el tema. La realización de estudios de este tipo brinda información local del tema, ya que es de gran importancia generar evidencia de estos tratamientos en el medio local y formar equipos multidisciplinarios que puedan responder a las nuevas necesidades de nuestros pacientes.
