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Introducción
El síndrome de Cushing (SC) es un trastorno endocrinológico sistémico definido por el conjunto de signos y síntomas resultantes de la elevación persistente, inapropiada y mantenida de los niveles de cortisol1. Se clasifica según su etiología en endógeno o exógeno1,2.
La presentación más frecuente de SC en la infancia y adolescencia es la secundaria a la administración en forma prolongada y a dosis excesiva de corticoides exógenos, independientemente de la vía de administración2.
El SC secundario al hipercortisolismo endógeno se puede clasificar en dos grandes grupos: el dependiente de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y una variante independiente de su secreción. Los casos dependientes de ACTH suelen deberse a adenomas hipofisarios o tumores secretores de ACTH que estimulan la producción de cortisol con pérdida del ritmo normal de su secreción. En los SC no dependientes de ACTH, los corticoides se producen de forma autónoma y pueden generarse por tumores de la corteza suprarrenal, displasias adrenales micronodulares o deberse a causas genéticas como el síndrome de McCune-Albright3.
La incidencia general del SC endógeno es de 0,7 a 2,4 casos por millón de personas al año. Solo el 10% de los casos se presentan en niños1,4. En Uruguay no se disponen de datos de incidencia del SC. En el año 2012, a nivel nacional, Aguerre y colaboradores comunicaron tres casos pediátricos de SC iatrogénico secundario a la interacción farmacológica ritonavir/fluticasona5.
El objetivo de este trabajo es describir el caso de un adolescente que presentó SC exógeno, analizar las dificultades en su diagnóstico inicial y reflexionar sobre la prescripción racional de glucocorticoides (GCC).
Caso clínico
Adolescente de 11 años, sexo masculino, bien inmunizado. Procedente del interior de Uruguay. Antecedente personal de alopecia areata en tratamiento con prednisona 30 mg/día durante los cinco meses continuos previos a la consulta actual. En los controles pediátricos se constató: aumento de peso de 15 kg a pesar de realizar una alimentación equilibrada y saludable. Concomitantemente cambios de humor dados por enojos y angustia sin motivo aparente. Discontinuó la actividad deportiva que realizaba habitualmente. Sin antecedentes familiares a destacar.
Una semana previa a la consulta instala polidipsia, polifagia y poliuria, acompañada de dolor abdominal de aparición brusca, de tipo cólico, de intensidad 4 en 10, difuso, que calmaba con antiinflamatorios no esteroideos, sin vómitos, fiebre ni alteración del tránsito digestivo bajo.
Al examen físico se destacaba: triángulo de evaluación pediátrica estable. Constantes vitales: FC 109 cpm, FR 18 rpm, presión arterial 110/70 mmHg, Tax 36 ºC, saturación de 02 98% ventilando espontáneamente al aire, glucemia capilar 156 mg /dL. Bien hidratado y perfundido. Hemodinámicamente estable.
Se solicitaron estudios de laboratorio de los que se destaca: glucemia 2,26 g/L, cetonemia negativa, gasometría con un pH 7,40, PCO2 45 mmHg, HCO3 24 mmol/L, BE 2 mmol/L, y examen de orina con glucosuria 2,98 g/dl. Con planteo de debut diabético, se inició tratamiento con insulina cristalina, se suspendió la prednisona y derivó al paciente a sala de cuidados moderados del Hospital Pediátrico del Centro Hospitalario Pereira Rossell (HP-CHPR) para completar la valoración y continuar su abordaje.
En la internación se destacaba en el examen físico: peso 46,4 kg, talla 146 cm, índice de masa corporal (IMC) 22 (percentil 96 y Z score +1,73) (Figuras 1 y 2). Desarrollo puberal estadio de Tanner I (testicular y vello pubiano). Adolescente retraído, con facies de luna llena. Tejido adiposo con distribución de tipo central. Aumento de grasa cérvico dorsal, tipo giba dorsal. No adipomastia. No alopecia, implantación capilar baja, hirsutismo a nivel de cara y cuello (Figura 3). Acantosis nigricans en cuello y codos. Sin estrías purpúreas en abdomen, muslos, nalgas o axilas. Pectus excavatum. Resto del examen sin alteraciones.
Figura 1 Índice de masa corporal (IMC) para niños. OMS. El punto verde corresponde a la evaluación antropométrica en control en salud 6 meses previos al ingreso y el punto rojo el IMC durante la hospitalización.
Figura 2 Talla para niños OMS. El punto verde corresponde a la evaluación antropométrica en control en salud 6 meses previos al ingreso y el punto rojo la talla durante la hospitalización.
Figura 3 Se visualiza obesidad central, giba dorsal y acantosis nigricans en el cuello del paciente.
Dados los hallazgos clínicos identificados en el contexto de un uso prolongado y a dosis elevadas de prednisona se realiza el planteo de SC exógeno. No se realizaron estudios del eje hipotálamo- hipófisis -adrenal (HHA).
Se reinstaló prednisona vía oral con el objetivo de evitar insuficiencia suprarrenal aguda. Se consultó al Centro de Información de Medicamentos de la Unidad Académica de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina y se estableció un plan de descenso de corticoides de 20% cada siete días hasta llegar a una dosis fisiológica de reemplazo de hidrocortisona equivalente a 10 - 12 mg/m2/día. La glucemia y los registros de tensión arterial se mantuvieron normales durante toda la hospitalización.
Se suplementó con calcio y vitamina D y se otorgó el alta con controles con pediatra. Buena evolución, con disminución del peso e hirsutismo.
Discusión
En el abordaje diagnóstico es importante realizar una anamnesis detallada que incluya los medicamentos como causa posible de los signos y síntomas encontrados. La presencia de un síndrome diabético precoz y cifras de hiperglucemia en un paciente que recibe corticoides a dosis elevadas de manera prolongada, debe hacer sospechar la presencia de un SC exógeno. No pesquisar de manera exhaustiva otras manifestaciones clínicas más frecuentes de este síndrome probablemente condujo a las dificultades iniciales que guiaron al diagnóstico de debut diabético e inicio de la insulinoterapia.
Las manifestaciones clínicas que se presentan en el SC frecuentemente son la ganancia de peso (90%), hirsutismo (78%) y obesidad (IMC mayor de p85) (75%)1. Rice y colaboradores en su revisión describen la hiperglucemia en el SC como una manifestación clave para el diagnóstico, pero siendo un hallazgo de baja frecuencia (1 a 5%) de los casos4-8.
Gutiérrez-Restrepo y colaboradores refieren que los pacientes con SC suelen experimentar debilidad muscular y fatiga debido a la degradación de proteínas musculares, lo que impacta significativamente en su calidad de vida9. Asimismo, los efectos psicológicos y emocionales, como la depresión, la ansiedad y los cambios en el comportamiento, son comunes y resultan de la desregulación en los niveles de cortisol. Es importante destacar que estos síntomas pueden pasar desapercibidos o ser fácilmente confundidos con otras condiciones clínicas, como ocurrió en esta historia9,10.
Entre los signos del SC se encuentran la obesidad centralizada, facies de luna llena, la presencia de giba dorsal y estrías de coloración vinosa en el abdomen y otras áreas del cuerpo. Estas manifestaciones, algunas presentes en este caso son altamente indicativas de hipercortisolismo prolongado6-8.
La Sociedad Francesa de Endocrinología (SFE) y la Sociedad Francesa de Endocrinología y Diabetología Pediátrica (SFEDP) en su consenso, publicado en el año 2022, sobre el diagnóstico del SC destacan los pocos estudios de sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnósticas. Proponen que, ante la sospecha clínica de SC, la detección debe centrarse prioritariamente en identificar la fuente de corticoide exógeno (opinión de experto)3. Esto apoya la decisión del equipo médico tratante de no realizar estudios de evaluación del eje HHA en este caso y refuerza la importancia de la correcta valoración clínica y de incluir, entre las posibles etiologías de los elementos clínicos hallados y que requieren atención médica, a los efectos adversos de los medicamentos.
El SC producido por GCC se puede presentar con el uso de las diferentes vías de administración (tópicas, inhaladas, intravenosas u orales), utilizadas a dosis superiores a las fisiológicas y por períodos prolongados.
La prednisona, corticoide oral de potencia intermedia (Tabla 1) con acción antiinflamatoria e inmunosupresora, es frecuentemente utilizada en la población pediátrica en diversas enfermedades como patologías autoinmunes, reumatológicas, pulmonares, renales, dermatológicas, entre otras11-13.
Dentro de los elementos a considerar de las formas de uso de los GCC para la aparición de efectos adversos se destacan la dosis utilizada, la potencia del glucocorticoide y el tiempo de exposición (Tabla 1). En general, cuando se utilizan dosis altas (superiores a 25 mg/día de prednisona) por más de 2 a 3 semanas, como en el caso clínico expuesto, se puede inducir un SC con bloqueo de la función de la glándula suprarrenal14.
Si bien la dosis y el tiempo de exposición a los GCC determinan la posibilidad de inducir el SC, la factibilidad del mismo puede estar favorecida por aquellos GCC de mayor potencia farmacológica, ya que estos necesitan menor dosis, por lo tanto, menor concentración plasmática para producir el mismo efecto farmacológico (igual intensidad de efecto). Este aspecto no debe confundir ni subestimar la posibilidad de evidenciar un SC con aquellos GCC que presenten menor potencia comparativa, ya que el mismo está sujeto a la dosis utilizada. Sabiendo que fisiológicamente la concentración de cortisol oscila entre 10-20 mg, siendo su pico máximo en las primeras horas de la mañana, emplear dosis levemente superiores por los tiempos mencionados será suficiente para suprimir el eje HHA.
Otro aspecto importante para recordar y fomentar en el uso racional de los medicamentos y que cobra trascendencia en el uso de los GCC a largo plazo, es la crono terapéutica. Al ser el cortisol una sustancia endógena es importante poder acompasar la terapéutica farmacológica a la variación de la concentración plasmática fisiológica, ya que el uso de GCC en horas de la noche podrá favorecer, incluso con menor dosis de GCC, la aparición de efectos adversos.
Los GCC inhiben la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y ACTH, resultando en la disminución de la producción endógena de cortisol 14.
Dada la similitud molecular de los GCC al cortisol, estos son capaces de modular y presentar un perfil de efectos similar a los descritos fisiológicamente. De esta manera se puede observar cómo modulan el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y lípidos; contribuyen en la homeostasis del medio interno, del sistema cardiovascular, inmunitario, renal, músculo esquelético, endocrino y sistema nervioso central. Es importante destacar que el metabolismo de los corticosteroides (GCC y mineralo-corticoides) se encuentra íntimamente ligado al de otras hormonas, por lo que cambios significativos en las concentraciones plasmáticas de los GCC, por ejemplo, pueden provocar diversas alteraciones y manifestaciones clínicas; ya sea por consecuencia directa de los GCC, o indirecta (afectación de otras hormonas).
Los GCC estimulan el consumo de alimentos hipercalóricos que conllevan al desarrollo de obesidad y lipodistrofia, que se asocia con la proliferación y maduración de adipocitos viscerales los que, al producir diferentes citoquinas y proteínas, favorecen la aparición de resistencia a la insulina y un estado proinflamatorio9.
En el músculo afectan la activación del receptor de la insulina, la expresión de los receptores GLUT 4, la activación de glucógeno sintetasa y la síntesis de proteínas14. Prednisona, hidrocortisona y metilprednisolona tienen alta actividad mineralo-corticoide de manera que se han descrito como inductoras de hipertensión. También se describe la afectación ósea debido a los efectos directos e indirectos de los GCC sobre el hueso10. Los efectos indirectos son la disminución de la absorción de calcio intestinal al inhibir la alfa hidroxilasa renal, causando un hiperparatiroidismo secundario; el aumento de la excreción urinaria de calcio y el freno en la liberación de gonadotrofinas14.
Hardy y colaboradores refieren que la obesidad central y el síndrome de resistencia a la insulina también pueden generar una afección en el metabolismo óseo secundario al estado proinflamatorio asociado15, por este motivo es importante la prevención de la osteoporosis con la suplementación de vitamina D y calcio16.
Los efectos adversos de los GCC generalmente requieren de un tiempo de exposición y no se ven al inicio del tratamiento. A estos efectos adversos se les clasifica como tipo C (Chronic, relacionados a la dosis y al tiempo)17. Los GCC son un buen ejemplo para recordar que es importante pensar en los efectos adversos de los medicamentos como causas de enfermedades más allá del inicio de los tratamientos farmacológicos.
La reinstalación y reducción gradual de la dosis de prednisona se realiza para evitar la aparición de complicaciones graves por la supresión brusca del mismo, incluyendo la insuficiencia adrenocortical18.
En muchos casos, la función del eje se recupera tras unas semanas o meses del retiro de los corticoides. Sin embargo, hasta en el 15% de los casos los pacientes pueden presentar insuficiencia suprarrenal secundaria y definitiva después de haber suspendido el fármaco18-20.
Para minimizar los efectos negativos de los corticoides es necesario considerar la prescripción de la dosis más baja efectiva durante el menor tiempo posible, concepto clave del uso racional de medicamentos que promueve la Organización Mundial de la Salud21. Para disminuir el riesgo de supresión del eje HHA se sugiere una dosis única matinal o en días alternos de acuerdo a la vida media del corticoide utilizado22. También se recomienda mantener una monitorización activa de los posibles efectos adversos a corto y largo plazo.
Conclusiones
El caso presentado pone de manifiesto la complejidad clínica de la presentación del SC en la población pediátrica, particularmente cuando su origen es consecuencia del uso prolongado de corticoides. Las manifestaciones clínicas, la importancia de una entrevista detallada y la consideración de antecedentes farmacológicos son pilares fundamentales para la identificación precoz de esta patología.
Es esencial la educación continua de los profesionales de la salud, pacientes y sus cuidadores sobre las pautas de administración y los efectos adversos potenciales de los corticoides. La implementación de protocolos de seguimiento basados en evidencia para el ajuste de dosis y la evaluación de efectos adversos podrían optimizar el abordaje de niños y adolescentes expuestos a estos fármacos.
