Introducción
La causa primaria de mortalidad en pacientes con diabetes es la enfermedad cardiovascular, que corresponde a entre 50% y 80% de las muertes1.
La prevalencia de la diabetes en el mundo se está incrementando2 en adultos desde 4,7% en 1980 a 8,5% en 2014, y alcanzó a 12,4% de la población adulta de 35 a 74 años en el estudio basal en los años 2010 a 2011 de muestras seleccionadas al azar de cuatro ciudades del Cono Sur de América Latina: Bariloche y Marcos Paz en Argentina, Temuco en Chile y Pando-Barros Blancos en Uruguay3.
La enfermedad coronaria, la hipertensión arterial y la diabetes son factores de riesgo independientes para el desarrollo de insuficiencia cardíaca4.
Se prevé que la incidencia de insuficiencia cardíaca aumente en países en los que aumenta la edad de la población5, en países en desarrollo6,7, y en relación con los hábitos de vida no saludables, la supervivencia vinculada a mejores tratamientos de pacientes con cardiopatías8 y la concomitancia de comorbilidades, en especial la diabetes9.
La incidencia de insuficiencia cardíaca en personas con diabetes es cuatro veces mayor en hombres y siete veces mayor en mujeres que en personas sin diabetes9.
Hasta 50% de las personas con diabetes tipo 2 pueden desarrollar insuficiencia cardíaca4.
La concomitancia de diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca se asocia a alta mortalidad. La incidencia de internación por insuficiencia cardíaca y el riesgo de muerte se duplican y el de muerte súbita cardíaca se triplica con respecto a los no diabéticos9,10.
La diabetes se asocia a una alta incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva y mayor pérdida de función contráctil cardíaca para el mismo tamaño del infarto miocárdico, contribuyendo a mayor discapacidad y mortalidad11,12.
La edad de aparición y la duración de la diabetes, así como el estado funcional, son predictores de mortalidad excesiva9,10.
La incidencia de cardiopatía en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 es alta, y si bien se incrementa con los años de diabetes, puede estar ya presente cuando se detecta clínicamente la diabetes tipo 2.
La diabetes mellitus se relaciona con una alta incidencia de mortalidad en pacientes con cardiomiopatía isquémica aterosclerótica. En el estudio SOLVD, de portadores de insuficiencia cardíaca con fallo sistólico, el pronóstico adverso asociado a la etiología isquémica aterosclerótica de la cardiopatía se limitó a los que asociaban diabetes mellitus13. Esta sinergia deletérea puede tener relación con que en la cardiomiopatía isquémica hay un desvío desde la utilización de los ácidos grasos libres como principal sustrato miocárdico hacia la mayor dependencia de la glucosa y la glucolisis13,14, y que la captación de glucosa por las células musculares cardíacas requiere de insulina15 y está comprometida en la diabetes tipo 216.
Incluso en ausencia de manifiesta diabetes mellitus, hasta dos tercios de los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan resistencia a la insulina17, que no solo incrementa el riesgo subsecuente de diabetes mellitus, sino que también predice un pobre pronóstico18.
Cardiomiopatía diabética. Definición
El desarrollo de insuficiencia cardíaca en personas con diabetes, que es independiente de la severidad de la enfermedad arterial coronaria9,10, de la edad y de la función renal10 y que se asocia a mayor requerimiento diurético, peor capacidad funcional y mayor riesgo de muerte cardiovascular10, permite plantear que un proceso miocárdico es el mediador, mediante glucotoxicidad, disfunción microvascular y depósito anormal de colágeno11,12.
La CMD se ha definido como la disfunción miocárdica en pacientes con diabetes mellitus, en ausencia de hipertensión y de enfermedades cardíacas estructurales, como valvulopatías y enfermedad arterial coronaria14, y mejor aún como la enfermedad miocárdica en personas con diabetes que no puede ser atribuida al efecto individual de la enfermedad arterial coronaria, hipertensión u otra enfermedad cardíaca conocida19.
La CMD es una de las etiologías de cardiopatía en pacientes con diabetes tipo 110,15,20) y tipo 215,16,20.
La diabetes tipo 1, aun en ausencia de cualquier otra enfermedad cardiovascular, puede conducir a disfunción ventricular y a CMD clínica, lo que fue comunicado por primera vez por Rubler en 197215.
La diabetes tipo 2 se asocia a un incremento de la masa del ventrículo izquierdo y de su grosor parietal, y a reducción de su función sistólica y particularmente a disfunción diastólica, independiente de la hipertensión arterial16.
Se ha estimado la prevalencia de la CMD en 12% de las personas con diabetes mellitus15.
Si bien se plantea la CMD como la causa de la cardiopatía cuando se excluyen, entre otras, la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria, pueden coexistir e incluso también con la neuropatía autónoma cardiovascular21.
Mecanismos fisiopatológicos de la cardiomiopatía diabética
En modelos experimentales animales y en personas con diabetes se han demostrado diversos cambios metabólicos, moleculares, funcionales y estructurales del miocardio que ocurren en el desarrollo de la CMD22,23).
El continuo y gran desarrollo de la medicina molecular se hace evidente al revisar la literatura científica sobre los estudios de los mecanismos fisiopatológicos en la CMD. La presente revisión solo pretende presentar algunos de los factores y procesos que se señalan como involucrados de acuerdo al conocimiento actual.
La incapacidad del miocardio para utilizar eficientemente los sustratos (lípidos o carbohidratos) subyace a la CMD24. En reposo el sustrato preferido del miocardio son los ácidos grasos libres y, con el ejercicio, el miocardio sano cambia al utilizar carbohidratos, los cuales generan más ATP para un monto dado de oxígeno24. A este cambio se le denomina flexibilidad metabólica, que en la diabetes está disminuida, lo que resulta en incremento de la incompleta oxidación de los ácidos grasos y en producción de aldehídos y especies reactivas de oxígeno, las que son tóxicas para el miocardio24-26.
Se ha sugerido que la resistencia a la insulina y la limitada perfusión del miocardio contribuyen a la disminución de la flexibilidad metabólica miocárdica y a la progresión de la CMD24).
La captación de glucosa por las células musculares cardíacas requiere de insulina19) y está comprometida en la diabetes tipo 220 por la resistencia a la insulina. El compromiso de la señalización de la insulina juega un rol crítico en el desarrollo de la CMD. Los niveles altos de glucosa y lípidos generan aumento del estrés oxidativo, manejo defectuoso del calcio, alteración de la función mitocondrial, inflamación y fibrosis24,26,27.
La hiperglicemia y la resistencia a la insulina, con desvío del metabolismo de la glucosa hacia el incremento de la beta-oxidación y al consecutivo daño miocárdico por ácidos grasos libres -lipotoxicidad- activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, alteración de la homeostasis del calcio y cambios estructurales de la red de colágeno hacia una matriz más rígida con hipertrofia y fibrosis por la formación de productos finales de glicosilación avanzada, contribuyen a los diversos fenotipos clínicos de CMD20).
El estrés oxidativo aumentado o desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y su degradación por antioxidantes endógenos ha estado implicado tanto en el inicio como en la progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva y de la disfunción cardíaca de la CMD24).
El persistente exceso de especies reactivas de oxígeno conduce a inflamación y fibrosis miocárdica(1,29), como lo hace en la adventicia de las paredes vasculares arteriales, donde determina mayor rigidez arterial, que es otro factor de disfunción cardíaca y es frecuente en la hipertensión arterial. La rigidez arterial aumentada predice mortalidad.
La CMD se acompaña de alteración de la relación simpático/parasimpático, esto es, de neuropatía autónoma cardiovascular. Se señala un rol importante de la neuropatía autónoma cardiovascular en el desarrollo de la CMD25,26).
La CMD se caracteriza por la acumulación de lípidos en las células musculares cardíacas, la reactivación de genes fetales y la hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones que en conjunto desembocan en la disfunción contráctil. El daño miocárdico se acompaña de apoptosis y disfunción ventricular1,28).
El medio metabólico asociado con la diabetes -hiperglicemia, incremento de ácidos grasos circulantes y triglicéridos, hiperinsulinemia, incremento del estrés oxidativo y de citoquinas inflamatorias y lipotoxicidad- altera múltiples caminos moleculares -vías de señalización- de los cardiomiocitos, entre los cuales se destacan la señalización de la insulina y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la disfunción mitocondrial, la modificación postraduccional de proteínas estructurales y de señalización, la generación de productos finales de glicosilación avanzada, la alteración de los procesos homeostáticos, como apoptosis y autofagia, y estrés del retículo endoplásmico y los cambios en la regulación de genes como activación de factores transcripcionales y mecanismos de micro RNA y epigenéticos. La alteración de las vías moleculares de señalización compromete el manejo del calcio, daña la contractilidad cardíaca y promueve disfunción miocítica, fibrosis intersticial, injuria y muerte celular y produce disfunción miocárdica27).
En modelos preclínicos de CMD, en ratones, están regulados al alza el factor transcripcional del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR) alfa y sus objetivos transcripcionales, lo que lleva al incremento en la betaoxidación y reducción en la utilización de la glucosa, patrón típico de la diabetes. Estos ratones transgénicos PPAR alfa tienen hipertrofia ventricular izquierda, disfunción contráctil y acumulación de lípidos en las células musculares cardíacas. Este fenotipo cardíaco inducido en ratones por sobreexpresión de PPAR alfa imita al fenotipo de la CMD en humanos (30.
Los micro RNA, pequeñas moléculas de RNA que regulan múltiples procesos a través de la transcripción y la expresión postraduccional de genes, participan en la comunicación entre células y están implicados en procesos fisiopatológicos presentes en la CMD, entre los cuales se señalan: la regulación de la hipertrofia de los cardomiocitos, la fibrosis miocárdica, la disfunción mitocondrial, la apoptosis, el remodelado eléctrico del miocardio y modificaciones epigenéticas31. El genoma humano codifica más de 1.000 micro RNA31. En un modelo animal se comprobó un mecanismo de expresión genética y de hipertrofia de cardiomiocitos mediado a través de la reducción del micro RNA 13332.
Estudios experimentales en modelos animales y avances en técnicas de imagen sugieren que la CMD es una enfermedad progresiva que comienza precozmente luego de la aparición de diabetes tipo 1 y tipo 2, antes del remodelado del ventrículo izquierdo y de que se manifieste la disfunción diastólica. La activación de la proteína quinasa C -enzima que opera como traductor de señales metabólicas-, parece dirigir vías dependientes y vías no dependientes del estrés oxidativo en el desarrollo de la disfunción contráctil. Se producen mútliples cambios subcelulares: alteración del manejo del calcio, supresión de enzimas productoras de energía aeróbica, modificación transcripcional y postraduccional de proteínas citoesqueléticas de membrana y sarcoméricas, reducción de la dinámica de los puentes de actina miosina y cambios de la sensibilidad al calcio de los miofilamentos, que se destacan actualmente como eventos críticos en las precoces alteraciones en la tasa desarrollo de fuerza, en la relajación y en la estabilidad bajo situaciones de estrés fisiológico o patológico33).
En la CMD, debido a las alteraciones metabólicas por la hiperglicemia, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, ocurre primero disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y más tarde disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca28).
La alteración de la perfusión miocárdica puede estar presente con o sin enfermedad aterosclerótica concomitante de las arterias coronarias epicárdicas, por disfunción endotelial que determina disminución de la vasodilatación mediada por flujo y eventualmente también por disminución de la vasodilatación no dependiente de endotelio.
La disfunción endotelial está en la base de la disfunción microvascular que se comprueba en gran parte de la población de pacientes con diabetes. A nivel coronario puede estar presente aun en ausencia de aterosclerosis coronaria y predispone a la misma y a sus complicaciones34).
La disfunción endotelial periférica, determinada por el estudio de vasodilatación mediada por flujo de la arteria humeral, y la disfunción endotelial coronaria están fuertemente correlacionadas35).
La dilatación mediada por flujo de la arteria humeral, estudio de ecografía vascular, es el método más confiable para determinar disfunción endotelial periférica36. Aporta buena información pronóstica de acuerdo con el metaanálisis que estimó un 10% menos de muerte y complicaciones cardiovasculares no fatales por cada 1% más de dilatación mediada por flujo37.
En una cohorte prospectiva de mujeres posmenopáusicas clínicamente sanas, la presencia de disfunción endotelial periférica se asoció en análisis multivariado al desarrollo futuro de diabetes mellitus tipo 238).
Se ha comprobado disfunción endotelial periférica en diferentes poblaciones: en familiares directos de personas con diabetes tipo 2, en intolerantes a la glucosa y en prediabéticos, en obesos y también en diabéticos39. La resistencia a la insulina por sí misma, aun en ausencia de glucosa aumentada, se asocia a disfunción endotelial39.
La capacidad funcional aeróbica, ajustada para edad y sexo, de personas con síndrome metabólico está disminuida y se asocia a la disfunción endotelial40. En pacientes con insuficiencia cardíaca por fallo sistólico la capacidad funcional disminuida se asocia también a la disfunción endotelial periférica y se correlaciona con la incidencia de eventos cardiovasculares adversos y mortalidad 41. Puede postularse que la capacidad funcional disminuida de personas con CMD se relaciona con disfunción endotelial periférica y disfunción endotelial coronaria, junto a la disfunción diastólica y sistólica del miocardio.
Se ha demostrado, mediante múltiples estudios transversales y prospectivos, el valor pronóstico de la función endotelial en personas con diabetes como marcador de morbilidad y riesgo cardiovascular42. La disfunción endotelial es predictor de riesgo de enfermedad cardíaca y renal, lo que sugiere que nuevas intervenciones preventivas y terapéuticas deberían ser recomendadas precozmente para disminuir la morbilidad en esta población de alto riesgo42.
La identificación de estadios precoces de la enfermedad aterosclerótica en personas con diabetes es un paso fundamental en los protocolos de estratificación de riesgo para tener una visión de conjunto del estadio clínico de un sujeto individual39. El espesor íntima-media y la detección de placas de ateroma carotídeas subclínicas, la vasodilatación mediada por flujo de la arteria humeral y la velocidad de onda de pulso son herramientas capaces de detectar la precoz alteración del sistema cardiovascular y estratificar el riesgo de los individuos39.
Manifestaciones y síntomas
La CMD es una condición frecuente y subdiagnosticada, especialmente en estadios precoces, y puede ser asintomática durante años.
En la diabetes puede ocurrir precozmente disfunción cardíaca subclínica, que puede estar presente en adolescentes con diabetes tipo 143 y tipo 2 44, y se asocia a compromiso de la capacidad de ejercicio o funcional.
La CMD determina por sí misma un riesgo adicional de internaciones por insuficiencia cardíaca, de muerte súbita y de muerte cardiovascular9.
Los diabéticos sin enfermedad arterial coronaria experimentan excesiva carga de disfunción cardíaca, desde hipertrofia ventricular subclínica a CMD con manifestaciones clínicas, la que es más pronunciada en mujeres 45).
En pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca congestiva, con función sistólica ventricular izquierda preservada, la diabetes fue muy prevalente, particularmente en mujeres (45%), con frecuentes condiciones comórbidas (46.
Si bien el diagnóstico tardío de diabetes tipo 2 puede explicar el daño de órgano blanco al momento de descubrir la enfermedad, se reconoce que la resistencia a la insulina y sus múltiples consecuencias metabólicas y vasculares pueden determinar disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía, aun antes del desarrollo de diabetes, lo que puede vincular a la obesidad con la cardiomiopatía en forma independiente de la diabetes45.
Diagnóstico de cardiomiopatía diabética y sus estadios o fenotipos clínicos
El diagnóstico de CMD se establece cuando en una persona con diabetes se demuestra disfunción ventricular, sintomática o asintomática, no atribuible a otra enfermedad cardíaca relevante.
En base al resultado de estudios epidemiológicos, clínicos y experimentales, Maish propuso20, y Gilka adaptó21, en el presente año en base a nuevos conocimientos47 una clasificación por estadios o fenotipos clínicos de la cardiomiopatía en diabéticos que pueden ser reconocidos mediante estudios serológicos del metabolismo y de marcadores biológicos y por estudios de imagen, asociados a la clínica, que determinan la presencia de alteraciones moleculares, metabólicas, celulares, funcionales y estructurales del miocardio (Tabla 1).
Estadio 1 Disfunción diastólica, hipertrofia | Estadio 2 Disfunción sistólica y dilatación | Estadio 3 Disfunción sistólica y dilatación, HA asociada | Estadio 4 Incluyendo todos los factores de confusión, incluso EAC | |
Clasificación de la NYHA | Asintomático | Clase II | Clase II-III | Clase II-IV |
Metabolismo | Intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico | Hiperglicemia crónica | Resistencia a la insulina, diabetes con complicaciones microangiopáticas | Con complicaciones micro y macroangiopáticas |
Ecocardiografía +/- CACG | Disfunción diastólica con FEVI normal, disminución de las velocidades diastólicas tisulares en el Doppler tisular, con aumento de la masa del VI, sin HA, EAC ni valvulopatía relevante | Disfunción diastólica y sistólica con dilatación y FEVI disminuida, excluyendo relevante EAC, valvulopatía o HA no controlada | Disfunción sistólica y diastólica, con enfermedad microvascular y/o infección microbiana y/o inflamación y/o HA, sin EAC | CACG si el fallo cardíaco puede ser atribuido a infarto o isquemia y remodelado, además de a estadio 3 de CMD |
Otras comorbilidades asociadas a diabetes | Complicaciones microangiopáticas. HA. | Complicaciones macroangiopáticas, incluyendo EAC. | ||
Marcadores serológicos a monitorear periódicamente para control metabólico, de fallo cardíaco y necrosis | NT-proBNP, MMP3 y Osteopontina (de acuerdo a Van Der Leew, et al. 2016)47. Glicemia, HbA1c y lipidograma | MMP3, Osteopontina (de acuerdo a Van Der Leew, et al. 2016) (47. Glicemia, HbA1c y lipidograma, NT-proBNP y ProBNP. | NT-proBNP, MMP3 y Osteopontina. Glicemia, HbA1c y lipidograma, NT-proBNP y ProBNP. La troponina aumenta si hay isquemia | NT-proBNP, MMP3 y Osteopontina. Glicemia, HbA1c y lipidograma, ProBNP. Troponina aumentada si hay infarto miocárdico o fallo cardíaco severo |
CMD: cardiomiopatía diabética; HA: hipertensión arterial; EAC: enfermedad arterial coronaria. Clasificación (de insuficiencia cardíaca) de la NYHA: New York Heart Asociation. CACG: coronariografía; VI: ventrículo izquierdo; FEVI: fracción de eyección del VI; HbA1c: hemoglobina glicosilada; MMP3: metaloproteinasa tipo 3. NT-proBNP: fragmento N terminal pro hormona del péptido natriurético tipo cerebral.
Si bien la correspondencia entre las diferentes manifestaciones clínicas, las serológicas a través de marcadores biológicos y metabólicos, y las funcionales y estructurales mediante estudios de imagen, seguramente no será exacta para catalogar a una persona en un estadio u otro de CMD, pensamos que este intento de clasificación es una guía útil y está avalada por estudios de seguimiento, ya que se basa en determinaciones que se asocian a significativa predicción independiente del riesgo cardiovascular. La utilización de las herramientas diagnósticas, en aplicación de la propuesta de clasificación de la CMD por estadios, puede mejorar la evaluación del riesgo cardiovascular en personas con diabetes y, al permitir establecer el diagnóstico precoz de CMD, puede precisar aun mejor la intensidad de las medidas correctivas necesarias para optimizar el pronóstico vital y funcional.
Estudios
La detección precoz puede realizarse mediante estudios serológicos y de imagen que pesquisan la disfunción ventricular aun asintomática.
Biomarcadores
Más allá de los estudios metabólicos en pacientes con diabetes, varios marcadores de diversos procesos fisiopatológicos pueden ser de utilidad diagnóstica y pronóstica47.
En un estudio recientemente publicado de dos cohortes prospectivas de diabéticos tipo 2 se demostró el valor predictivo del riesgo de eventos cardiovasculares de tres biomarcadores serológicos: la metaloproteinasa matriz tipo 3 (MMP 3), el fragmento N terminal pro-hormona del péptido natriurético tipo cerebral (NT-proBNP) y la proteína osteopontina, que representan diferentes vías fisiopatológicas y mejoraron la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares más allá de los factores de riesgo tradicionales (47.
El NT-proBNP, un polipéptido secretado por los cardiomiocitos en respuesta al estiramiento y a la tensión de la pared, mostró el mayor potencial predictivo individual en dicho estudio47. El NT-proBNP en pacientes asintomáticos con diabetes 2 pudo excluir precozmente la disfunción del ventrículo izquierdo determinada por eco Doppler pulsado, con alto valor predictivo negativo (99,5%), utilizando el punto de corte de 125 pg/ml48. Valores mayores sugirieron la necesidad de realizar un estudio de imagen para confirmar la presencia de disfunción ventricular asintomática.
La MMP-3 es una enzima que puede degradar el tejido conectivo de la matriz de la cual depende la estabilidad de la placa aterosclerótica.
La osteopontina es una glicoproteína ligada al calcio que ha sido implicada en la inmunidad celular y en la progresión de la aterosclerosis y se asocia en forma independiente al riesgo cardiovascular47.
Estos tres biomarcadores aportaron valor predictivo en forma independiente y también complementaria, de manera que el abordaje de múltiples biomarcadores tuvo el mejor desempeño47.
Electrocardiograma
En un estudio de personas con diabetes tipo 2 y sin isquemia en el estudio funcional, la escasa progresión de las ondas R del electrocardiograma en las derivaciones precordiales V1 a V3, definida como ondas R menores de 3 mm, se asoció a peor función diastólica del ventrículo izquierdo evaluada por el índice de desempeño miocárdico de Tei con el Doppler pulsado y por la velocidad del anillo mitral con el Doppler tisular y se asoció, en el seguimiento a cuatro años, a mayor disfunción sistólica con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y a empeoramiento de la función diastólica49. De esta forma, la escasa progresión de la onda R del electrocardiograma puede alertar sobre la posibilidad de CMD.
Técnicas de imagen
En el diagnóstico de CMD varios métodos de imagen pueden detectar precozmente disfunción ventricular.
Ecocardiografía
De los estudios de imagen se destaca el ecocardiograma por su información y disponibilidad. Permite alcanzar el diagnóstico de CMD incluso antes de los síntomas. El hallazgo precoz más frecuente en diabéticos asintomáticos es la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo sin hipertrofia asociada. El Doppler tisular es más sensible para detectar disfunción diastólica. Mediante speckle-tracking puede detectarse en forma precoz, aun en diabéticos asintomáticos no complicados, disfunción sistólica evidenciada por disminución del strain longitudinal del ventrículo izquierdo50,51.
La diabetes por sí misma, en ausencia de hipertensión arterial y de enfermedad arterial coronaria, es una determinante independiente, en análisis multivariado, del fenotipo y la función del ventrículo izquierdo, especialmente del aumento de su masa, de remodelado concéntrico, del compromiso de su relajación, de la fracción de acortamiento, de la función sistólica longitudinal y de la fracción de eyección, lo que puede objetivarse incluso en pacientes asintomáticos mediante ecocardiograma convencional, tisular y speckle tracking51.
La concomitancia de hipertensión arterial acentúa la disfunción diastólica y la disfunción sistólica. La enfermedad arterial coronaria concomitante compromete aún más la fracción de acortamiento y la excursión del plano del anillo mitral. El strain circunferencial pico se altera solo en caso de que la diabetes se asocie a hipertensión arterial o a enfermedad arterial coronaria51.
Resonancia magnética cardíaca
De los métodos que pueden emplearse cuando la calidad de las imágenes del ecocardiograma no es buena o por su aporte intrínseco, se destaca la resonancia magnética cardíaca, que puede detectar la hipertrofia y la esteatosis miocárdica, así como la disfunción diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo52. En la resonancia magnética cardíaca el realce tardío con gadolinium detectó fibrosis intersticial en 28% de los pacientes con diabetes sin evidencia clínica de infarto miocárdico52.
Otros estudios
La tomografía con emisión de positrones, poco disponible por sus costos, puede dar información metabólica sobre el miocardio51.
Los estudios funcionales con estrés -ejercicio o fármacos- para detectar isquemia miocárdica o la angiografía coronaria se indican si se sospecha enfermedad arterial coronaria, eligiendo el tipo de estudio según las características del cuadro clínico.
Tratamiento
Hábitos saludables
Los hábitos saludables de vida que incluyen ejercicio, nutrición adecuada y peso saludable previenen y mejoran la resistencia a la insulina y la diabetes y así disminuyen la incidencia de CMD y de muerte prematura.
El ejercicio físico reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares. Induce cardioprotección por modulación de los factores de riesgo sistémicos y de la función vascular y endotelial y directamente sobre el desempeño cardíaco, disminuyendo la incidencia de disfunción cardíaca. El ejercicio de volumen e intensidad adecuados puede mejorar la disfunción miocárdica a través de mejoría del consumo máximo de oxígeno, de la fracción de eyección y de los volúmenes diastólico y sistólico del ventrículo izquierdo, del gasto cardíaco y de la disfunción diastólica53.
Se ha propuesto un diálogo cruzado entre el músculo esquelético ejercitado y el músculo cardíaco y las paredes arteriales a través de comunicación por micro RNA, posibles llaves reguladoras de múltiples procesos fisiopatológicos53.
Tratamiento multifactorial
El tratamiento debe dirigirse a lograr una nutrición con menor índice glicémico, optimizar la actividad física, el peso corporal, la grasa visceral, la resistencia a la insulina, la función endotelial, la presión arterial y los metabolismos glucídico y lipídico55,56.
En el trabajo Steno Study de diabéticos tipo 2 con microalbuminuria55,56, el tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo cardiovascular y metabólico con hábitos saludables y fármacos, comparado con el tratamiento convencional, demostró gran poder para prevenir a mediano y largo plazo el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y microvasculares, muerte total y muerte cardiovascular. El grupo de tratamiento intensivo multifactorial randomizado durante los primeros ocho años, en el seguimiento promedio de 21 años, logró ocho años de vida ganados al compararlo con el tratamiento convencional57. El incremento de la esperanza de vida fue igualado por el tiempo libre de enfermedad cardiovascular incidente. La muerte por causas cardiovasculares se redujo 62% en el grupo de tratamiento intensivo, sin diferencia en la mortalidad no cardiovascular entre los grupos.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la distribución del tipo específico de primer evento cardiovascular57.
Basándose en esos beneficios se debe implementar un plan de tratamiento integral e intensivo multifactorial de los factores de riesgo metabólico y cardiovascular54 para la prevención de las lesiones de los “órganos blanco”55,56, dirigido al control de la presión arterial, los lípidos y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) 24,58.
El tratamiento concomitante de los múltiples factores de riesgo produjo mayores reducciones del riesgo que el tratamiento de un factor. En el estudio VADT, alcanzar los dos objetivos de HbA1c y de LDL colesterol determinó mayores reducciones del riesgo que alcanzar uno solo de ellos59, y en el estudio randomizado ADVANCE de control intensivo de la glucosa con gliclazida y de reducción intensiva de la presión arterial, al agregar al tratamiento perindopril/indapamida en un comprimido, la mortalidad total fue menor60.
Tratamiento antidiabético
El tratamiento farmacológico de la resistencia a la insulina y de control glucémico debe ser conducido por un especialista endocrinólogo o diabetólogo. El tratamiento de control glicémico puede ser también beneficioso por reducción de la esteatosis hepática61. La disminución de la incidencia de la CMD en diabetes tipo 2 por el control intensivo de la glicemia no se ha demostrado todavía50).
La metformina mejora la resistencia a la insulina y aumenta la autofagia, proceso intracelular que desempeña un rol en la prevención de la CMD. El estudio UKPDS demostró disminución de los eventos cardiovasculares con metformina62, motivo por el cual es el tratamiento de primera línea en diabetes tipo 263. En pacientes con diabetes, sobrepeso e insuficiencia cardíaca, a pesar del infrecuente riesgo de acidosis láctica, la metformina reduce la mortalidad y mejora la evolución clínica51,64.
Péptidos similares al glucagón (GLP-1) atenúan la apoptosis miocárdica y aumentan la vasodilatación 851).
Se ha comunicado que inhibidores DPP-4 o gliptinas pueden prevenir la disfunción diastólica por inhibición de la fibrosis y del estrés oxidativo51. No se han encontrado diferencias relevantes en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, entre tres de las gliptinas y el placebo65.
La empagliflozina, un potente y selectivo inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) en diabetes tipo 2, reduce la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, el estrés oxidativo, el peso corporal, la presión arterial y los marcadores de resistencia vascular y de rigidez arterial66. En el estudio EMPA-REG OUTCOME la empagliflozina agregada al tratamiento estándar disminuyó las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la mortalidad total y cardiovascular, comparado con placebo, en pacientes con diabetes 2 y alto riesgo cardiovascular67, con o sin fallo cardíaco previo68.
Estatinas
Las estatinas reducen la fibrosis miocárdica y la inflamación y mejoran la función del ventrículo izquierdo, disminuyen la presión arterial al mejorar las propiedades arteriales, además de disminuir en diabéticos los eventos cardiovasculares y la muerte cardiovascular y total51,63). Por cada 40 mg (1 mMol) de disminución del LDL colesterol con el tratamiento de diabéticos con estatinas se reduce 21% el riesgo de complicaciones cardiovasculares69.
En personas con diabetes 2, aun con nivel de colesterol LDL basal menor de 130 mg/dl, la atorvastatina en dosis de 10 mg al día en el estudio CARDS demostró beneficios con una reducción del 37% de los eventos cardiovasculares70. Con altas dosis de estatinas se logra una mayor disminución de las complicaciones cardiovasculares de diabéticos en prevención secundaria de aterosclerosis y en otros diabéticos con alto riesgo cardiovascular, de acuerdo al estudio NNT que demostró 25% de reducción de eventos cardiovasculares con la dosis diaria de 80 mg de atorvastatina, comparada con la dosis de 10 mg de la misma droga71.
Medicamentos vasoactivos
Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de receptores AT II (ARA II) revierten los índices ecográficos precoces de CMD (72. En el subestudio MICRO-HOPE de diabéticos 2 con alto riesgo cardiovascular -con promedio de presión arterial basal en rango de presión arterial normal-alta-, ramipril redujo los eventos cardiovasculares 25% y la mortalidad total 24%(73). Los IECA y los ARA II mejoran la insuficiencia cardíaca y reducen su mortalidad51,63.
De las combinaciones fijas de dos antihipertensivos, la de IECA y bloqueante de canal cálcico, y la de ARA II y bloqueante de canal cálcico, produjeron mayores regresiones de la disfunción diastólica aislada del ventrículo izquierdo en hipertensos, que las otras asociaciones de IECA con diurético, ARA II con diurético y betabloqueante con diurético, con similar reducción de la presión arterial74. En el mismo estudio, en los hipertensos que asociaban glicemia de ayuno alterada, la combinación de IECA y bloqueante de canal cálcico produjo mayor regresión de la disfunción diastólica aislada del ventrículo izquierdo, que la de ARA II y bloqueante de canal cálcico74. Se recomiendan los IECA como antihipertensivos de primera línea en pacientes con diabetes.
Los betabloqueantes disminuyen las hospitalizaciones y la mortalidad y mejoran los síntomas de insuficiencia cardíaca51).
El sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa, mejora la función y el remodelado cardíacos, así como algunos marcadores de inflamación cardíaca en pacientes con CMD51,75. En un estudio in vitro de cultivos de células humanas mononucleares de la sangre, sildenafil reguló a la baja la producción y la expresión genética de la osteopontina76. Resta estudiar el efecto de sildenafil en pacientes que tienen niveles aumentados de osteopontina, como los que son portadores de diabetes tipo 2, o de enfermedades cardiovasculares, hepáticas o autoinmunes76.
El tratamiento farmacológico integral de prevención cardiovascular debe incluir estatinas y fármacos para lograr los objetivos de control óptimo de la diabetes y de la presión arterial.
Moduladores metabólicos
Los resultados de estudios con algunas moléculas con efecto metabólico permiten plantearlas como promisorias en esta situación.
La trimetazidina reduce el daño por radicales libres, mejora la función endotelial, inhibe la apoptosis y atenúa la lipotoxicidad, por lo que promete tener efectos beneficiosos en pacientes con diabetes y fallo cardíaco por cardiomiopatía dilatada isquémica y también por CMD51,77). Los resultados de un metaanálisis señalan que la trimetazidina disminuye en 53% las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca77.
El ácido alfa lipoico, potente antioxidante natural, tiene efectos beneficiosos en modelos experimentales en la homeostasis redox y en la supresión de la fibrosis cardíaca51,78.
En un estudio de pacientes con diabetes tipo 2, el antioxidante específico ácido alfa lipoico administrado por vía intravenosa mejoró la vasodilatación dependiente de endotelio 79.
La coenzima Q10, antioxidante lipídico intermediario en el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, mejora la función cardíaca en insuficiencia cardíaca concomitante con diabetes80. Un estudio randomizado mostró que el tratamiento a largo plazo con la coenzima Q10 en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica es seguro, mejora los síntomas y reduce la mortalidad por todas las causas en 42% y la mortalidad cardiovascular en 43%81.
El resveratrol es un antioxidante natural sintetizado en numerosas plantas como respuesta a infecciones o radiación ultravioleta. A diferencia de otros metabolitos de origen natural, niveles de resveratrol clínicamente relevantes son difíciles de obtener por la dieta. Está siendo ampliamente estudiado por su participación en numerosas vías de señalización vinculadas al desarrollo de inflamación y de enfermedades crónicas cardiovasculares, neurológicas y cáncer, y por su potencial preventivo y terapéutico.
De los estudios en animales se destaca que mejoró la salud y prolongó la vida de ratones alimentados con dieta hipercalórica. El análisis del enriquecimiento de conjunto de genes reveló que el resveratrol se opuso al efecto de la dieta hipercalórica en 144 de 153 vías de señalización significativamente alteradas82, simulando el efecto de la restricción calórica83. En ratones con insuficiencia cardíaca por CMD, el resveratrol redujo la glucosa en sangre y mejoró la sensibilidad a la insulina y la función cardíaca84.
En estudios en humanos ha demostrado mejoría de la función endotelial en adultos obesos85 y en un grupo de pacientes que se recuperaban de infarto de miocardio86, así como mejoría de la capacidad mitocondrial del músculo esquelético87. En un estudio controlado con placebo de mujeres posmenopáusicas tratadas durante 14 semanas, el grupo tratado con resveratrol tuvo mejor desempeño cognitivo, humor y memoria, que al menos en parte se correlacionó con el aumento del flujo sanguíneo cerebral88.
De los ensayos clínicos randomizados se destacan en pacientes con diabetes tipo 2 la mejoría de la sensibilidad a la insulina y la disminución del estrés oxidativo89; la disminución del tamaño de las úlceras de los pies90, y el metaanálisis de 196 pacientes que mostró que los tratados con resveratrol tuvieron menores niveles de presión arterial sistólica, hemoglobina glicosilada y creatinina, con buen perfil de seguridad, postulándolo como posible adyuvante al tratamiento farmacológico en la diabetes91.
Conclusiones
La CMD se desarrolla por las alteraciones metabólicas que desencadenan disfunción y daño miocárdico, y que se asocian a exceso de mortalidad.
El diagnóstico de CMD se establece por la detección de disfunción ventricular no atribuible a otra enfermedad cardíaca relevante.
La prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de la CMD pueden mejorar la calidad de vida y el pronóstico vital.